注射類降糖藥物在老年糖尿病病人中的使用新進展

徐千越 胡云

隨著社會經濟的發展，人口老齡化進程的加速，我國老年糖尿病病人數量逐年增長，其中90%以上是T2DM。老年糖尿病病人個體差異大，糖尿病并發癥發生率高，且多合并心、肝、腎、腦、肺等疾病及各臟器功能不全。對于老年糖尿病的血糖管理，要制定個體化的控制目標和治療方案，選擇降糖藥物除了考慮降糖效果外，還需關注心腦血管病變、低血糖風險,以及對肝腎功能和體質量的影響等。

近年來，隨著科學技術的發展，越來越多的新型降糖藥相繼出現，其中注射類的降糖藥物有胰高糖素樣肽-1受體激動劑(GLP-1RA)和不同作用時間的胰島素類似物及2種藥物的復合制劑等。這些藥物在控制血糖的同時，有的還具有心血管獲益。下面就注射類降糖藥物在老年糖尿病病人中的使用進展做一綜述。

1 GLP-1RA類藥物

GLP-1RA類藥物主要通過激活體內胰高糖素樣肽-1受體，以葡萄糖濃度依賴的方式促進胰島素分泌、抑制胰高糖素分泌，并能延緩胃排空、抑制食欲，發揮降糖和降低體質量的作用。單獨使用極少引起低血糖。目前國內上市的GLP-1RA類藥物主要有日制劑貝那魯肽、艾塞那肽、利司那肽、利拉魯肽，以及周制劑艾塞那肽、度拉糖肽、洛塞那肽和司美格魯肽，均需皮下注射。

GLP-1RA可降低空腹血糖、餐后血糖及HbA1c。對于老年T2DM病人也有較好的降糖效果。臨床研究顯示，度拉糖肽和利拉魯肽等對年齡大于65歲糖尿病病人和年齡小于65歲糖尿病病人的HbA1c改善效果和血糖達標率相似[1-2]；利司那肽也得到了相似的結果[3]。另外，有研究發現GLP-1RA可以改善心肌缺血、保護心肌細胞、增加冠脈血流及保護內皮功能，通過減輕氧化應激、擴張血管及抗氧化等機制起到抗動脈粥樣硬化的作用[4-5]。GLP-1RAs上市后，心血管獲益研究(CVOT)結果也顯示其可以帶來心血管和腎臟的獲益。一項納入7個臨床研究的薈萃分析，包括利司那肽、利拉魯肽、索馬魯肽、艾塞那肽、阿必魯肽、度拉糖肽、口服索馬魯肽等，結果顯示，GLP-1RAs可使主要心血管不良事件(MACE)(包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中復合事件)風險下降12%，全因死亡風險降低12%，因心力衰竭住院比例減少9%，腎臟復合終點比例減少17%，未觀察到嚴重低血糖、胰腺癌及胰腺炎風險的增加[6]。

在老年糖尿病病人中，GLP-1RAs也有降低心腦血管事件的作用。Gilbert等[7]的研究顯示，在≥75歲的老年糖尿病亞組，利拉魯肽治療顯著降低病人的MACE、擴展的MACE發生風險和全因死亡風險；與60～74歲和<60歲年齡亞組比較，差異無統計學意義，說明利拉魯肽的心血管獲益不受增齡影響。Wilding等[8]的研究顯示，司美格魯肽降低MACE和非致死性卒中的風險不受年齡、性別、基線HbA1c、基線BMI、糖尿病病程、人種、腎功能、心梗/卒中病史、心血管疾病等因素影響。Riddle等[9]研究發現，老年病人(年齡≥65歲)和年輕病人(年齡<65歲)接受度拉糖肽治療降低MACE發生率的效果相似(11%比13%)；2組全因死亡、心力衰竭住院、嚴重低血糖、嚴重腎臟或泌尿事件以及嚴重胃腸道事件發生率相似。

雖然GLP-1RAs在老年T2DM病人中的有效性和安全性得到了證實，但是對于伴有消化道疾病、胃腸功能異常、胃輕癱及瘦弱的老年糖尿病病人要慎用。

2 胰島素制劑

胰島素是最強效的降血糖藥物，其使用不受肝腎功能的影響。老年1型糖尿病和T2DM合并嚴重感染、外傷、手術、糖尿病酮癥酸中毒、高血糖非酮癥性高滲性昏迷等嚴重應激情況，以及糖尿病病程較長，胰島功能較差，口服降糖藥血糖控制不佳,合并嚴重的心腦血管、腎臟或肝臟病變等病人，均需用胰島素降糖治療。

胰島素主要有動物胰島素、重組人胰島素、胰島素類似物。按作用時間分為速效、短效、中效、長效和超長效胰島素，以及不同比例短(速)中(長)效的預混制劑。近年來，不同作用時間的胰島素類似物相繼出現，通過修飾胰島素肽鏈，改變氨基酸類型和順序，使其理化特征、藥代動力學特點更接近生理性胰島素分泌模式，而且有些類似物起效時間快、作用時間長，改善了人胰島素的一些缺陷，降低了低血糖發生率。

低血糖是胰島素治療最常見的不良反應。隨著年齡的增加，老年糖尿病病人常合并老年綜合征及糖尿病并發癥，低血糖發生風險更高，因此在使用胰島素時，對于生活不能自理，認知功能障礙，患有心、腦血管疾病等多病共存的病人，要選擇治療模式簡單、低血糖風險小的胰島素。

對于口服降糖藥未達個體化治療目標的病人，可以睡前或早餐前加用基礎胰島素(德谷胰島素、甘精胰島素、地特胰島素)或德谷門冬雙胰島素(主餐前注射)，從小劑量用起，根據空腹血糖調整胰島素用量。如果病人胰島功能較差或口服藥加用基礎胰島素后血糖仍未達標，可換為每日注射2～3次預混胰島素類似物或德谷門冬雙胰島素，并可與二甲雙胍、糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶Ⅳ抑制劑(DPP-4i)、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑(SGLT-2i)等口服藥合用，有利于減少胰島素用量，減少低血糖發生風險和控制體質量[10]。對于老年1型糖尿病或T2DM每日2～3次胰島素治療后血糖仍未達標或反復發生低血糖的，可采用3次餐時速效/短效胰島素+晚睡前基礎胰島素治療。

3 基礎胰島素和GLP-1RA的復方制劑

目前市場上基礎胰島素和GLP-1RA的復方制劑有德谷胰島素利拉魯肽注射液(IDegLira)和甘精胰島素利司那肽注射液(iGlarLixi)，1次/d，可提高病人的治療依從性。這兩種藥物互為補充，既保證了胰島功能較差的病人在基礎胰島素作用下維持穩定的基礎血糖，同時也受益于GLP-1RA有效改善餐后血糖、降低低血糖風險、控制體質量的優點。IDegLira和iGlarLixi的Ⅲ期臨床研究結果顯示，與基礎胰島素或GLP-1RA單用相比，復合制劑可有效降低HbA1c，且HbA1c<7%的達標比例更高；與基礎胰島素組相比，復合制劑組病人低血糖發生率和體質量增加更少，且胰島素用量更少；與GLP-1RA組相比，復合制劑組引起的胃腸道反應更少[11-12]。

基礎胰島素和GLP-1RA復方制劑在老年糖尿病病人中也有很好的療效和安全性。一項來自于DUAL Ⅱ、Ⅲ 和Ⅴ期臨床研究的回顧性分析，評價了IDegLira在年齡≥65歲病人中的療效和安全性。結果顯示，在年齡≥65歲的老年病人中，IDegLira組的HbA1c下降幅度顯著大于單用基礎胰島素組和單用GLP-1RA組，與年齡<65歲病人相似。IDegLira組的低血糖發生率低于基礎胰島素組。表明在65歲及以上老年糖尿病病人中應用IDegLira可以改善單用基礎胰島素或GLP-1RA治療的血糖控制效果，且整體耐受性良好[13]。來自iGlarLixi 的Ⅲ期臨床研究結果同樣顯示，iGlarLixi能有效降低年齡≥65歲的老年糖尿病病人HbA1c水平，減輕胰島素相關體質量增加和利司那肽相關胃腸道事件[14]。

綜上所述，基于目前的臨床研究證據，GLP-1RAs在老年T2DM病人中使用是安全有效的，但要考慮老年人的胃腸道耐受性。在使用胰島素治療時，要選擇治療模式簡單、低血糖風險小的藥物。基礎胰島素和GLP-1RA固定配方的復方制劑，2種藥物作用互補，每天1次的給藥方式可提高老年病人的依從性。