治療中風的中藥專利復方的數據挖掘規律分析

譚瓊 柏正平 劉雨 龍華君

[摘要]?目的?運用數據挖掘軟件分析近20年治療中風的中藥專利復方，對其用藥規律進行歸納總結。方法?收集錄入國家知識產權局專利公布公告網2000年1月至2022年1月公布的治療中風的中藥專利復方，構建數據庫，并應用古今醫案云平臺（V2.3.5）、SPSS?Modeler?18.0、SPSS?Statistics?26.0、Microsoft?Office?Excel等軟件對藥物進行四氣五味歸經、功效、頻次、關聯規則及聚類分析。結果?共收集治療中風的專利復方826首，涉及中藥1121味，其中川芎出現頻次最高，達398次。藥物四氣以溫性為主，五味以甘、辛為主，主入肝經，其次為脾經、心經。藥物功效以活血化瘀及補虛為主。關聯規則分析提示支持度最高的藥對是紅花–川芎。聚類配伍可將高頻藥物大致聚分為3類。結論?近20年治療中風的中藥專利復方用藥多甘辛溫，主入肝經；中風急性期以肝陽上亢、風火上擾證多見，治以平肝熄風為主，緩解期及后遺癥期以氣虛血瘀證多見，治以益氣活血為主，兼顧他證。

[關鍵詞]?中風；數據挖掘分析；中藥專利復方；用藥規律；方證相應

[中圖分類號]?R255.2??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.15.013

Analysis?of?data?mining?law?of?traditional?Chinese?medicine?patent?compound?for?apoplexy

TAN?Qiong1，?BAI?Zhengping2，?LIU?Yu2，?LONG?Huajun3

1.Hunan?University?of?Traditional?Chinese?Medicine，?Changsha?410208，?Hunan，?China;?2.Department?of?Pulmonary?Disease，?the?Affiliated?Hospital?of?Hunan?Academy?of?Traditional?Chinese?Medicine，?Changsha?410006，?Hunan，?China;?3.Department?of?Critical?Care?Medicine，?the?Affiliated?Hospital?of?Hunan?Academy?of?Traditional?Chinese?Medicine，?Changsha?410006，?Hunan，?China

[Abstract]?Objective?Data?mining?software?was?used?to?analyze?the?traditional?Chinese?medicine?（TCM）?patent?compounds?for?apoplexy?in?the?past?20?years，?and?to?summarize?their?drug?use?rules.?Methods?The?TCM?patent?compounds?related?to?apoplexy?published?by?the?Patent?Announcement?Website?of?the?National?Intellectual?Property?Office?from?January?2000?to?January?2022?were?collected?and?input?into?the?database.?The?ancient?and?modern?medical?record?cloud?platform?（V2.3.5），?SPSS?Modeler?18.0，?SPSS?Statistics?26.0，?Microsoft?office?Excel?and?other?software?were?used?to?analyze?the?four?Qi?and?five?flavor?normalization，?efficacy，?frequency，?association?rules?and?cluster?analysis?of?drugs.?Results?A?total?of?826?patent?compounds?for?the?treatment?of?apoplexy?were?collected，?involved?1121?TCM，?among?which?Chuanxiong?appeared?the?most?frequently?（398?times）.?Drug?four?Qi?to?temperature，?five?flower?to?Gan，?Xin，?mainly?into?the?liver?meridian，?followed?by?the?spleen?meridian，?heart?meridian.?The?main?effect?of?medicine?was?to?promote?blood?circulation?and?remove?stasis?and?replenish?deficiency.?Association?rule?analysis?suggested?that?the?drug?pair?with?the?highest?support?was?Honghua?-?Chuanxiong.?Cluster?compatibility?were?divided?into?three?categories.?Conclusion?In?the?past?20?years，?the?Chinese?medicine?patent?compound?drug?most?are?Ganxinwen，?mainly?into?the?liver?meridian;?The?acute?stage?of?apoplexy?is?mainly?characterized?by?hyperactivity?of?liver?Yang?and?disturbance?of?wind?and?fire;?The?treatment?is?mainly?characterized?by?calming?liver?and?extinguishing?wind;?The?remission?stage?and?sequelae?stage?are?mainly?characterized?by?syndrome?of?Qi?deficiency?and?blood?stasis;?The?treatment?is?mainly?characterized?by?supplementing?Qi?and?promoting?blood?circulation，?giving?consideration?to?other?syndrome.

[Key?words]?Apoplexy;?Data?mining?analysis;?Patent?compound?of?traditional?Chinese?medicine;?Drug?law;?Correspondence?between?prescription?and?syndrome

中風是中醫學對急性腦血管疾病的統稱，臨床上以猝然昏仆、不省人事、言語不利、口角歪斜、半身不遂為主要癥狀，相當于西醫學中的“腦卒中”。病機以氣血逆亂、腦脈瘀阻或血溢于腦為主，具有起病急驟、癥見多端、變化如風之特性。腦血管病因其高發病、高致殘及高病死率給人們帶來沉重的經濟負擔。我國腦血管疾病的西醫防治水平與發達國家相比仍有較大差距，而中醫藥在腦血管病的防治過程中展現出獨特的優勢[2]。本研究通過運用數據挖掘軟件，分析國家專利數據庫公布的近20年治療中風的中藥專利復方，歸納總結其用藥規律，為臨床用藥提供新思路。

1??資料與方法

1.1??數據來源

登錄國家知識產權局中國專利公布公告網（http：//epub.cnipa.gov.cn），選擇“高級查詢”頁面，“專利公布日”時間設定“2000年1月”至“2022年1月”，“名稱”項目欄輸入關鍵詞“中風AND中藥”“腦卒中AND中藥”，檢索出1779首中藥專利復方，按納入排除標準篩選出826首中藥專利復方。納入標準：①國家專利數據庫已公布的治療中風的中藥專利復方；②處方藥物完整。排除標準：①非處方；②單味藥配方；③摻雜西藥或有效成分提取物的中成藥配方；④重復公布或申請的處方；⑤組成完全相同的處方；⑥保健品類、藥食同用類、酒類處方；⑦外用類處方。

1.2??處方錄入與核對

由專人將篩選出的中藥專利復方手動錄入到Excel表中，完成錄入后由另一人進行數據源審核，確保數據的準確性后建立數據庫。

1.3??規范化處理

參考2020年版《中華人民共和國藥典》[3]和中華本草及第10版“十三五”規劃中藥學教材，手動規范數據庫中藥物名稱，如“二丑”規范為“牽牛子”，“川丹參”規范為“丹參”，“炒土鱉”規范為“土鱉蟲”等，數據規范后分別導入各分析軟件待下一步操作。

1.4??統計學方法

藥物四氣五味歸經功效采用“古今醫案云平臺（V2.3.5）”及Microsoft?Office?Excel分析，關聯規則采用SPSS?Modeler?18.0分析，聚類分析采用SPSS?Statistics?26.0分析。

2??結果

2.1??高頻藥物統計

對826首中藥專利復方進行頻次統計，使用頻次>100的單味藥物有22味，其中使用頻次最高的為川芎，高達398次；其中使用頻率在30%以上的藥物有5味，降序排列依次為川芎、黃芪、當歸、地龍、丹參，見表1。

2.2??氣味歸經統計

對1121味藥物的四氣五味歸經進行頻次統計，結果顯示四氣以溫為主，五味以甘、辛為主，歸經以肝經頻次最高，其次為脾經、心經。

2.3??高頻藥物功效統計

高頻藥物功效主要是活血化瘀、補虛及息風止痙，見表2。

2.4??關聯規則分析

使用SPSS?Modler?18.0軟件的Apriori算法對826首中藥專利復方進行關聯規則分析，設置“最低條件支持度”為5%，“最小規則置信度”為70%，“最大前項數”為1，得到9組不同的藥物組合，增益值均大于1，說明關聯規則可信度高，見表3。按照支持度由高到低排序，排名前三的藥對是：紅花–川芎、桃仁–紅花、桃仁–川芎。

2.5??藥物聚類分析

使用SPSS?Statistics?26.0軟件對使用頻次100以上的22味藥物進行聚類分析，聚類分析采用組間連接的系統聚類法，區間選擇皮爾遜相關法。重新標度的距離值設定為20，可將藥物聚分為3類，分類結果見表4。

3??討論

“中風”是中醫病名，《內經》中早有關于中風的相關記載，書中提及大厥、偏枯等病證均可見于中風病程中表現出來的一些臨床癥狀。中風的臨床表現與西醫的腦血管病相似，腦血管病分為缺血性和出血性兩大類型，但中醫辨證論治均參考《中醫內科學》的“中風病”章節。

中藥四氣與所治疾病之寒、熱性質相對，研究發現治療中風的藥物以溫性為主，提示中風的病性以寒證多見。寒為冬季主氣，寒邪致病多在冬季，與冬季腦血管病高發的特點相符合[4-5]。且寒性收引凝滯，寒邪侵襲人體，可使氣機收斂，氣血運行不暢，脈絡瘀阻，符合現代醫學對缺血性腦卒中的發病與血管閉塞有關的認知[6]。寒邪致病可分外寒與內寒，外感寒邪可增加腦血管疾病的發病風險，同時陽虛內寒多由氣虛日久發展而來。有研究表明，氣虛體質是中風的常見體質類型[7]。

中藥的五味本質上是按藥物功效劃分的。甘味藥“能補，能和，能緩”，可用于補虛，常治療正氣虛弱之證；辛味藥“能行，能散”，功能行氣活血，可治療氣滯血瘀之證。《景岳全書·非風》提及“卒倒多由昏憒，本皆內傷積損頹敗而然”。中風患者多年老體弱，氣血虧虛，氣虛則運血無力，脈道瘀滯，血虛則陰不制陽，內風攜痰瘀擾動清竅，均可發為中風。因此治療中風的藥物以甘、辛為主，符合中風病的病因病機。

中藥歸經是藥物對機體特定臟腑經絡的選擇性作用。研究發現，治療中風的藥物主歸肝經，其次為脾經和心經。肝藏血，主疏泄，體陰用陽，易亢易逆，與氣血運行關系密切。“病機十九條”中提到“諸風掉眩，皆屬于肝”，認為中風與肝臟功能失調密切相關。中風急性期多從“肝”論治，重視“內風”致病[8]。現代臨床研究證明，柴胡疏肝散可通過調節脂質代謝和降低血清炎癥因子促進腦卒中后神經功能恢復[9]。《金匱要略》中提到“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”，提示治療中風除以“肝”為核心，也要重視“脾”的論治。中醫治療中風恢復期應重視脾虛病機[10]。研究表明健脾益氣能有效減輕炎癥反應，改善肢體及神經功能[11]。心主神明，在體合脈，與認知功能及氣血運行密切相關。腦為元神之府，在中風過程中，腦心密切相關[12]。

本研究發現，治療中風常用的前22味中藥按功效可分為八類，以活血化瘀藥、補虛藥及息風止痙藥為主，補虛藥中又以補氣藥為重。高頻藥物統計提示出現頻次前五的藥物依次為川芎、黃芪、當歸、地龍、丹參。川芎辛溫香燥，有行氣活血、祛風止痛之功；川芎既能升散上行，亦能下行血海，乃“血中氣藥”，常出現在治療中風的中藥組方中。現代藥理學研究表明，川芎的有效成分如藁本內酯、川芎嗪、阿魏酸等，均能通過抑制炎癥改善腦卒中[13-15]。黃芪乃“補氣圣藥”，其有效成分主要包括黃芪甲苷、黃芪多糖、毛蕊異黃酮等。研究發現，黃芪甲苷可通過清除氧自由基、抗氧化、抑制炎癥、緩解鈣超載及抑制細胞凋亡等作用減輕腦缺血再灌注損傷[16]。丹參是活血調經藥，其有效成分主要為丹參素、丹參酸、丹參酮等[17]。當歸是補血藥，具有補血活血、調經止痛、潤腸通便的功效，其有效成分當歸多糖可通過提高大腦皮質神經元抗氧化活性及增加微血管數量，改善腦缺血后血流量[18]。地龍屬于息風止痙藥，功擅通經活絡、息風通脈，力專擅走、周行全身，常用來治療中風偏癱[19]。

關聯規則分析提示支持度前三的藥對是紅花–川芎、桃仁–紅花、桃仁–川芎。這些藥對以活血化瘀、通絡止痛及潤腸通便為主。研究表明，這些藥對通過抑制神經細胞凋亡、減少炎癥反應、抗氧化應激、促進神經營養因子表達、影響晝夜節律及改善腦缺血后血液流變學異常等方式實現腦保護作用[20-22]。另外藥物聚類分析可得出3個常用配伍組方：C1：紅花、桃仁、赤芍、黃芪、地龍、川芎、當歸、全蝎、蜈蚣、雞血藤、丹參、三七、水蛭；多數為活血化瘀藥，配伍息風止痙藥、補虛藥、止血藥、清熱藥，共奏活血化瘀、祛風止痛之功；本方為補陽還五湯加減方，治療氣虛血瘀型中風。C2：天麻、鉤藤、牛膝；為天麻鉤藤飲組方藥物，天麻、鉤藤平肝熄風，牛膝引血下行，治療肝陽上亢，風火上擾型中風。C3：甘草、防風、白芍、人參、茯苓；茯苓滲濕健脾，人參大補元氣，補脾益肺，白芍補血柔肝，防風祛風止痙。

方證相應理論主張“方為證立，方隨證轉”，理論來源于張仲景《傷寒雜病論》，“有是證用是方”。方證相應理論強調方藥與機體之間的相互作用，體現中醫辨證論治的基本特征，其基礎與關鍵在于病機對應，提示臨床上選用方劑應根據患者病證之變化靈活動態應對。中風患者肝郁日久，肝氣失疏，或遇情志過極，均可致氣血逆亂，逆行巔頂，表現為肝風內動、肝陽上亢等證，見于中風急性期；郁久可化熱、化火、化瘀，且肝病傳脾，脾失健運，氣血生化乏源，可出現氣虛血瘀之證，多見于中風緩解期及后遺癥期。結合本研究聚類分析得出的結果，可推測第一個處方為治療中風緩解期及后遺癥期氣虛血瘀證的基礎處方，第二個處方為治療中風急性期肝陽上亢、風火上擾證的基礎處方，第三個處方主要針對中風患者在疾病過程中出現的虛證、痰濕證等兼證。

綜上，本研究通過對826首治療中風的中藥專利復方進行數據挖掘分析，總結其用藥及配伍規律，獲得3首核心處方，為臨床用藥提供一定參考依據，分析結果提示其用藥多性溫，味甘辛，主入肝經，內風為其主要病因，重視對肝、脾二臟的治療，急性期以肝陽上亢、風火上擾證多見，治以平肝熄風為主，緩解期及后遺癥期以氣虛血瘀證多見，治以益氣活血為主，兼顧他證。本研究為中醫藥辨證論治中風提供一定的理論支持與科學依據，期待進一步的隨機對照研究及實驗驗證。

[參考文獻][1] 孫海欣，?王文志.?中國60萬人群腦血管病流行病學抽樣調查報告[J].?中國現代神經疾病雜志，?2018，?18（2）：?83–88.

[5] 付曉兵，?賈春紅，?陳智華，?等.?缺血性中風患者發病時間周期性的臨床研究[J].?光明中醫，?2020，?35（11）：?1610–1611.