X-連鎖慢性肉芽腫病合并重癥肺炎1例

鄧承果 王孟清

[摘要]?X-連鎖慢性肉芽腫病（X-linked?chronic?granulomatous?disease，X-CGD）是一種罕見的嚴重先天性免疫缺陷，常因感染而死亡，其中，肺部感染最常見。造血干細胞移植雖能根治，但普及率并不高，保守治療與健康宣教也是治療的重要組成部分。本文報道1例規范保守治療X-CGD合并重癥肺炎病例，以提高臨床醫生對該病的認知。

[關鍵詞]?X-連鎖慢性肉芽腫病；免疫缺陷；重癥肺炎；抗感染及抗真菌治療

[中圖分類號]?R725??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.15.031

慢性肉芽腫病（chronic?granulomatous?disease，CGD）是一種罕見且嚴重的先天性免疫缺陷病，其主要類型為X-連鎖慢性肉芽腫病（X-linked?chronic?granulomatous?disease，X-CGD），由CYBB基因缺陷導致。CGD發病的特征是由過氧化氫酶陽性的細菌、真菌及罕見寄生蟲引起反復、嚴重感染，以肺部感染多見，也是常見的死亡原因[1-3]。本文總結報道1例X-CGD合并重癥肺炎的臨床特點及診療經過，強調規范保守治療及健康宣教的重要性，以提高對該病的認識。

1??病例資料

患兒，男性，1歲9個月，漢族。因“反復發熱、咳嗽2個月余”入院。追問病史，患兒出生后有“卡介苗病”“重癥肺炎”病史；第5胎第3產，足月順產，出生體質量2.97kg；現可抬頭、翻身、獨坐，可扶墻站立，不能獨自行走，會叫爸爸媽媽。母親自然流產1胎、胎停流產1胎。上有2個姐姐，均有“淋巴結增大”病史，現體健。父母體健，非近親婚配，家族中無類似疾病。患兒入院前2個月余無明顯誘因出現反復高熱、咳嗽，輾轉多地就診，抗感染等對癥支持治療無效，1個月余前轉診至三級兒童專科醫院，完善胸部CT檢查提示重癥肺炎，考慮CGD，遂予完善全外顯子組檢測分析，提示X-CGD。完善相關檢查后診斷為CGD、重癥肺炎、肺實變、曲霉菌性肺炎、胸腔積液。經外院綜合治療1個月后，仍發熱反復、咳嗽陣作、喘息氣促，建議行造血干細胞移植，家屬因經濟原因拒絕，遂轉至湖南中醫藥大學第一附屬醫院治療。入院前3d血常規：白細胞計數18.72×109/L，中性粒細胞0.82，淋巴細胞0.14，血紅蛋白79g/L，血小板計數624×109/L，C反應蛋白39.72mg/L。入院癥見：發熱，汗出，精神差，無寒戰抽搐，陣發性連聲咳嗽，有痰難咳，喘息，明顯氣促，無鼻塞流涕，哭鬧明顯，納寐欠佳，大便未解，小便正常。入院查體：體溫38.1℃，脈搏205次/min，呼吸頻率102次/min，體質量8kg，身高74cm，未吸氧下血氧飽和度79%，營養不良；神志清，呼吸淺促，精神差；腋窩、腹股溝處多個淺表淋巴結腫大；咽部充血，扁桃體Ⅰ度腫大，無膿性分泌物，雙肺呼吸音粗，雙肺可聞及明顯干啰音及散在濕啰音；脾肋下1cm，質軟、無叩痛，肝肋下未觸及；神經系統陽性體征未引出。輔助檢查：入院后完善血常規。白細胞計數22.37×109/L，中性粒細胞0.76，淋巴細胞0.19，血紅蛋白79g/L，血小板計數510×109/L。多次復查感染指標：超敏C反應蛋白216.19mg/L↑，降鈣素原0.57ng/ml，紅細胞沉降率43mm/h。凝血指標：血漿D-二聚體1.53mg/L↑；肝腎功能、電解質、心肌酶譜、血脂、抗鏈球菌溶血素抗體、血糖、血清肌鈣蛋白T、輸血前四項、呼吸道病原體6項脫氧核糖核酸測定、（1，3）-β-D葡聚糖試驗、半乳甘露聚糖試驗未見明顯異常；痰培養：越南伯克霍爾德菌陽性。肺部高分辨率CT：雙肺多發實變，以右肺為著，右側胸腔積液，建議治療后復查，見圖1。

診療經過：結合病史、癥狀、查體及輔助檢查，診斷為X-CGD、重癥肺炎、曲霉菌性肺炎、肺實變、呼吸衰竭。治療上，經多次調整方案，最終確定亞胺培南西司他丁[批準文號：國藥準字J20180060，生產單位：Merck?Sharp?&?Dohme?Corp（默沙東），規格：亞胺培南500mg和西司他丁500mg]120mg靜滴（1次/6h）聯合復方磺胺甲噁唑（批準文號：國藥準字H12020938，生產單位：天津力生制藥股份有限公司，規格：磺胺甲噁唑0.4g+甲氧芐啶80mg/片）口服0.5片/次（3次/d）抗感染，伏立康唑片（批準文號：國藥準字H20183225，生產單位：浙江華海藥業股份有限公司，規格0.2g/粒）口服0.07g（1次/12h）聯合兩性霉素B（批準文號：國藥準字H13020285，生產單位：華北制藥股份有限公司，規格5mg/支）超聲霧化1mg（1次/12h）抗真菌及補液等對癥支持，第12天起患兒體溫穩定，感染指標未降至正常，繼續該治療方案，第21天復查血常規等提示感染有效控制，好轉出院。出院3個月后，生命體征平穩，一般情況可，當地醫院復查血常規、超敏C反應蛋白、電解質等常規檢查均未見明顯異常。

2??討論

CGD是單基因突變導致吞噬細胞還原型輔酶Ⅱ（nicotinamide?adenine?dinucleotide?phosphate，NADPH）氧化酶復合體功能失調所致的原發性免疫缺陷病[4-5]。X-CGD約占65%，其發病多在2歲以內，我國新生兒期發病多見[6]。本例患兒全外顯子組檢測示CYBB基因的一個半合子變異，該變異導致第209位氨基酸由組氨酸變異成酪氨酸，系錯義突變[7]。該位點變異為權威人類基因突變數據庫收錄的變異[8]。

造血干細胞移植（hematopoietic?stem-cell?transplantion，HSCT）是目前已知的唯一根治CGD的方法，可有效逆轉器官損傷，能否移植成功取決于感染控制情況、器官功能及專科中心管理能力等，歐洲骨髓移植協會建議在診斷后盡快行HSCT?[9-12]。雖然HSCT治愈成功率有所上升，但存在長期風險、移植物抗宿主病、供體匹配、費用、可及性等問題，目前約90%的CGD患者無論接受HSCT與否，經早期識別與規范診療，可存活到青年期[13]，因此早期識別、診斷和規范的保守治療對CGD患者很重要。

2.1??早期識別和明確診斷

我國多數CGD患兒新生兒期即發病，多在5歲前被診斷[14]。早期識別有助于患兒早診斷、早治療，延緩或避免致死性感染，降低臟器損傷和慢性炎癥的風險[15-16]。對高度懷疑CGD的患者，需及時進行診斷試驗。二羥羅丹明（dihydrorhodamine，DHR）試驗陽性結果是診斷的金標準，最終確診及分類需完善基因測序[17]。本例患兒有明確的卡介苗病史，8月齡時有重癥肺炎，具備早期識別的要素，若及時完善DHR試驗及基因診斷，可明確診斷。

2.2??保守治療

國外最新研究建議，明確診斷后，首先應從感染、貧血、低蛋白血癥、肝功能受損、X-CGD合并癥、受影響的臟器、遺傳咨詢等方面進行全面評估，以確定患者的病情進展程度與具體治療需求；其次，積極予以對癥處理，包括抗感染、膿腫切開引流、淋巴結切除、免疫調節等；最后強調多學科協作、共同制定診療方案，可有效降低致命性感染的發生率及關鍵器官的受損率[17]。規范的保守治療方案對控制急性感染、預防致命性感染的發生和保護關鍵臟器等具有顯著作用，且對患者后期接受HSCT治療具有積極意義。

2.3??健康宣教

CGD的治療過程是漫長的，甚至終生的，患者及家屬的依從性至關重要[18]。CGD是一種罕見的嚴重原發免疫缺陷病，反復且嚴重的感染及CGD病變是本病的主要特征，早期的識別至關重要。對可疑患者應盡早行DHR試驗及基因檢測。HSCT是目前已知的唯一根治方案，建議盡早實施；暫無法獲取HSCT的患者，規范的保守治療方案也至關重要，主要包括針對性預防、抗菌治療、抗炎治療及健康宣教。本例患兒來院就診時，肺部感染及CGD病變較重，在規范保守治療后，病情好轉出院，定期隨訪3個月余未復發[19-20]。

綜上，對CGD患兒早期識別與規范診療，特別是加強基層醫生認識，可有效延長患兒生命，提高生存質量，減輕家庭的經濟負擔。

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（收稿日期：2023–01–12）

（修回日期：2023–02–19）