垂體促甲狀腺激素腺瘤治療的最新研究進展

王思璐 張潔

[摘要]?垂體促甲狀腺激素腺瘤（thyrotropin-secreting?pituitary?adenoma，TSH瘤）是一種罕見的垂體性疾病，可產生過多的促甲狀腺激素（thyroid-stimulating?hormone，TSH），導致甲狀腺被過度刺激，臨床表現為中樞性甲狀腺功能亢進，常被誤診為格雷夫斯病。目前TSH瘤的一線治療方法為經鼻蝶竇入路垂體腺瘤切除術，手術治療雖可快速有效地緩解癥狀，但卻不可避免地會引發一系列術后并發癥。對TSH瘤進行早期識別并盡早給予藥物治療，可有效控制激素分泌，緩解臨床癥狀，改善患者預后，甚至達到臨床治愈的效果。本文就TSH瘤治療的最新研究進展作一綜述。

[關鍵詞]?垂體促甲狀腺激素腺瘤；甲狀腺激素；促甲狀腺激素；生長抑素類似物

[中圖分類號]?R584.3??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.15.027

垂體促甲狀腺激素腺瘤（thyrotropin-secreting?pituitary?adenoma，TSH瘤）是一種較為罕見的可導致甲狀腺功能亢進的垂體糖蛋白分泌瘤，發病率極低約1/107，占垂體腺瘤的0.5%～2.0%。TSH瘤最常見的臨床表現為甲狀腺毒癥，易誤診為原發性甲狀腺功能亢進，從生化指標來看，與甲狀腺激素抵抗綜合征難以區分，因此很難鑒別，導致臨床醫生對疾病的過度診斷，進行不合理的甲狀腺手術和（或）放射性碘治療，但因其發病機制不同，所選擇的治療方式不同，盡早明確診斷并給予有效的干預措施，可改善患者的預后和臨床癥狀、控制激素過度分泌。本文就TSH瘤治療的最新研究進展做一綜述，以期提高廣大醫務工作者對該疾病的認識，同時對患者進行更好的管理并給予治療上的指導。

1??手術治療

研究顯示，外科手術可使80%的TSH瘤患者實現內分泌緩解，49%的大腺瘤和87%的微腺瘤完全切除，單次手術治愈率達25%～58%，平均手術成功率約40%[1-3]。TSH瘤雖為良性腺瘤，但與其他垂體腺瘤比較具有更高程度的內鏡下侵襲及瘤內、瘤周纖維化，超過60%的TSH瘤表現為周圍組織浸潤，手術難度增加，手術成功率降低[4]。一項結構化回顧研究證實，TSH瘤患者較差的手術結果與腺瘤的直徑相關，而與TSH水平、游離甲狀腺素水平、年齡和性別無關[4-6]。手術治療雖可快速有效達到生化緩解、解除壓迫癥狀的目的，但卻不可避免地引發一系列術后并發癥，如出血、腦脊液鼻漏、尿崩癥及垂體功能減退等[6]。對術前需恢復甲狀腺功能、無法行外科手術治療、存在術后復發風險的患者，可予藥物治療；藥物治療可在降低圍手術期風險、提高患者預后、減少并發癥等方面發揮重要作用。

2??藥物治療

2.1??抗甲狀腺藥物

TSH瘤患者多表現為甲狀腺腫大、體質量降低、心悸、震顫、多汗和疲勞等典型甲狀腺激素（thyroid?hormone，TH）分泌過多的臨床癥狀；甲狀腺風暴是甲狀腺毒癥患者過量釋放TH引起的可危及生命的高代謝急性癥狀，通常由外科手術引起[7]。據文獻報道，2例患者分別在術中、術后出現發熱、高血壓和心動過速等甲狀腺風暴臨床癥狀，立即給予抗甲狀腺藥物、β受體阻滯劑治療，促使TH水平恢復正常[9-10]；其中1例術后甲狀腺風暴患者，考慮到硫胺類藥物需一段時間才能使甲狀腺功能完全恢復，給予碘化鉀以快速控制甲狀腺活躍程度[8-9]；因此術后發生甲狀腺風暴患者可予碘化鉀治療，能快速控制TH水平。研究證實，術前給予患者抗甲狀腺藥物或β受體阻滯劑治療，可有效控制患者的高代謝狀態，保護心臟，減少甲狀腺功能亢進，避免術后發生甲狀腺風暴[10]。甲狀腺藥物可中和TSH瘤患者的TH生理負反饋回路，增大腫瘤體積，使其質地變硬，增加完全切除腫瘤的手術難度，因此僅限于術前短期使用，通常需在術前1周停止用藥[11]。綜上，TSH瘤的長期治療不能選擇抗甲狀腺藥物，術前需根據患者是否合并甲狀腺功能亢進等臨床表現，確定是否應用抗甲狀腺藥物，制定個性化治療方案。

2.2??生長抑素類似物

2.2.1??術前用藥??TSH瘤藥物治療主要依賴于生長抑素類似物（somatostatin?analogue，SSA）。生長抑素通過生長抑素受體（somatostatin?receptor，SSTR）抑制生長激素的分泌[12]。奧曲肽和蘭瑞肽是第一代SSA，對SSTR2具有優先的結合親和力，第二代SSA帕瑞肽對SSTR5、SSTR2、SSTR3、SSTR1具有高親和力，其親和力依上述順序逐漸降低[13]。與其他類型的垂體腺瘤相比，TSH瘤表現出SSTR2和SSTR5高濃度，是目前可用長效SSA的首選靶點[14-15]。SSA可使95%的甲狀腺功能恢復正常，并可使50%患者的腫瘤顯著縮小[2]。SSA治療TSH瘤患者的臨床研究表明，90%以上患者的TSH分泌減少，75%患者的甲狀腺功能恢復正常，96%既往未行甲狀腺切除術患者的循環TH恢復正常，20%患者的甲狀腺腫大明顯減少，75%患者的視力得以改善，50%患者的垂體腫瘤體積縮小，治療效果顯著[16]。研究發現，對18例TSH瘤患者中的3例行SSA治療，其中2例患者的甲狀腺功能恢復正常，腫瘤體積縮小；另1例患者治療4年后的影像學結果顯示未見腫瘤，推測可能與用藥時間或垂體TSH瘤細胞膜上表達的SSTR種類和（或）數量不同有關[17]。SSA可使腫瘤體積縮小，達到生化緩解甚至臨床治愈的目的，對無手術意愿的TSH瘤患者，可將SSA作為一線治療手段[18]。綜上，術前應用SSA能夠縮小腫瘤體積，恢復甲狀腺功能，有效降低手術難度，提高手術成功率，降低圍手術期風險。

2.2.2??術后給藥??SSA在術后復發患者的治療中亦發揮重要作用。研究發現，TSH瘤患者經手術治療后，如其臨床癥狀較術前未減輕，游離三碘甲狀腺原氨酸、游離甲狀腺素高分泌，甲狀腺功能亢進持續存在時，給予奧曲肽規律治療并隨訪9年后，患者的臨床癥狀和TH水平均保持正常，磁共振圖像顯示無改變，無耐藥情況[19]。由此可見，術后復發患者可選擇SSA作為首選治療藥物，使用SSA治療的平均持續時間為（5.5±5.4）年，患者需長期用藥，因此需提高患者治療的依從性，注意有無耐藥情況和不良反應[17]。

2.2.3??藥物的安全性及不良反應??SSA的安全性相對較高。奧曲肽可有效恢復孕婦的甲狀腺功能，且對胎兒發育無不良影響，胎兒甲狀腺功能正常[1]。奧曲肽的耐藥性已在少數病例中得到證實[20]。奧曲肽可導致部分患者甲狀腺功能減退，SSA治療可使15%的患者缺乏TSH，這些患者在行SSA治療前未接受過手術、放射治療、多巴胺激動劑或抗甲狀腺藥物治療，TSH缺乏多數出現在SSA治療開始后的前3個月[21]。對TSH重度缺乏患者，可給予左旋甲狀腺素對癥治療。SSA可使患者出現腹痛、惡心、腹瀉及注射部位不適等不良反應，但通常持續時間較短，耐受性良好[22]。有文獻報道，患者使用奧曲肽治療6個月后出現膽囊泥沙樣結石，給予熊去氧膽酸治療后癥狀消退[23]。奧曲肽引起膽囊結石的病例雖少，但仍需警惕避免其發展出現不可逆轉情況，建議將膽囊超聲納入長期使用SSA患者的隨訪檢查中，便于早發現、早診治。

SSA具有較高的安全性，可緩解TSH瘤患者的內分泌，縮小其腫瘤體積。根據患者個體的實際情況確定藥物使用劑量，定期隨訪復查，可有效預防藥物產生的不良反應；即使出現不良反應，也較少會對患者產生較大危害。SSA的缺點是價格昂貴，易給患者造成經濟負擔，導致患者自行停藥而加重病情。因此，在選擇藥物時應考慮經濟因素。

2.3??多巴胺受體激動劑

多巴胺是一種神經遞質/神經調節物質。多巴胺受體激動劑可通過結合位于腫瘤垂體細胞上的多巴胺D2受體，抑制激素分泌。使用多巴胺受體激動劑要求腫瘤細胞必須表達多巴胺D2受體[24]。目前已知分泌生長激素和泌乳素的腺瘤高表達多巴胺D2受體。在垂體腺瘤不同亞型表達譜中，檢測到60%的TSH瘤組織中多巴胺D2受體高表達，為多巴胺受體激動劑用于TSH瘤治療提供依據[25]。目前常用的多巴胺受體激動劑為卡麥角林和溴隱亭，新一代多巴胺受體激動劑具有作用時間延長、治療依從性高的特點，可恢復少數TSH瘤患者的甲狀腺功能并縮小其腫瘤體積[26]。與SSA比較，多巴胺受體激動劑未普及應用，可能與TSH瘤患者對多巴胺激動劑治療反應率極低有關。與溴隱亭相比，卡麥角林對多巴胺D2受體具有更好的耐受性和更高的親和力，是多巴胺受體激動劑首選。

多巴胺受體激動劑也可用于對SSA不敏感的TSH瘤患者的治療。研究顯示，術前給予TSH瘤患者溴隱亭10d，未檢測到腫瘤體積變化后停用，隨后改用奧曲肽3d，患者的TH水平顯著升高并出現心動過速，表明奧曲肽治療無效，溴隱亭可快速實現激素控制，證實患者對奧曲肽不敏感，溴隱亭可實現生化緩解[20]。研究表明，62.1%的TSH瘤為純TSH瘤，37.9%的患者合并生長激素或催乳素，腫瘤細胞膜上可共同表達生長抑素受體及多巴胺D2受體，因此可聯合應用SSA和多巴胺受體激動劑，對共同分泌生長激素或泌乳素的TSH瘤患者進行治療，實現生化控制[27]。

多巴胺受體激動劑適用范圍較窄，但其價格低廉，可口服，安全性較高，可為依從性差、經濟困難或對SSA不敏感的TSH瘤患者提供另一種治療手段。與卡麥角林相比，溴隱亭半衰期較短，清除速度快，是孕期可推薦使用的藥物[28]。但有文獻報道，建議在妊娠確認后停用多巴胺受體激動劑，推測可能多巴胺是一種普遍存在的神經遞質，其對多巴胺腦回路的影響可潛在干擾胎兒的神經發育[29]。

綜上，TSH瘤為一種罕見的疾病，首選治療方案為經鼻蝶竇入路垂體腺瘤切除術，但易出現術后并發癥、瘤體切除不徹底等；相比之下，藥物治療更安全。抗甲狀腺藥物可作為緩解術前高代謝癥狀、預防術后甲狀腺危象的短期藥物。目前SSA為治療TSH瘤應用廣泛的藥物，具有安全性高、內分泌緩解率高、可縮小腫瘤體積等特點。但SSA的使用劑量和時間標準仍需更多的臨床研究及長期隨訪予以進一步證實。由于SSA價格昂貴，需綜合考慮患者的經濟基礎和治療依從性，從而確定治療方案。多巴胺受體激動劑多用于共同分泌生長激素和（或）泌乳素TSH瘤患者的治療，少數對SSA不敏感的患者可選擇多巴胺受體激動劑作為替代治療藥物。

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