復治肺結核病聯用左氧氟沙星與利福噴丁的療效分析

梁新峰

[摘要] 目的 探討利福噴丁聯合左氧氟沙星對復治肺結核病患者化療的效果。 方法 采用隨機的分配方式將86例初治失敗轉復治或復發肺結核病患者平分為兩組，每組43例。治療組強化期予左氧氟沙星聯合利福噴丁、異煙肼、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇（3HRdZEL/6HRdL）治療，對照組強化期予左氧氟沙星聯合利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇（3HRZEL/6HRL）治療，繼續期兩組患者均停用吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇。通過治療2個月末及療程結束后的痰涂片陰轉率、療程結束后痰培養陽性率、肺部病灶吸收情況及空洞閉合率的比較，而得出兩組患者治療效果的差異。 結果 經正規抗結核方案治療9個月，即療程結束后，兩組共有12例患者發生藥物不良反應，其中3例因反應較重退出實驗，另9例經積極處理后堅持完成療程。按各項輔助檢查進行比較分析。治療組2個月末及療程結束后的痰涂片陰性率均較對照組高。療程結束后，對照組改良羅氏培養基痰培養結果陽性率較治療組高。療程結束后，治療組在病灶總吸收率及空洞閉合率方面均較對照組高，差異有統計學意義。 結論 含左氧氟沙星聯合利福噴丁抗結核化療方案在復治肺結核病治療中，更加有助于痰涂片陰轉、病灶吸收及空洞閉合，能夠提高治愈率。

[關鍵詞] 復治肺結核；左氧氟沙星；利福噴丁；利福平

[中圖分類號] R521 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）23-0080-04

[Abstract] Objective To compare the effect of levofloxacin combined with levofloxacin on chemotherapy in patients with retreated tuberculosis. Methods A total of 86 patients with initial treatment failure and turning to re-treatment or recurrent pulmonary tuberculosis were divided into two groups by random matching， with 43 cases in each group. The treatment group received levofloxacin combined with rifapentine， isoniazid， pyrazinamide， ethambutol hydrochloride （3HRdZEL/6HRdL）therapy during intensive phase. The control group was treated with levofloxacin combined with rifampicin， isoniazid， pyrazinamide and ethambutol hydrochloride（3HRZEL/6HRL） therapy during intensive phase. Two groups of patients discontinued pyrazinamide and ethambutol hydrochloride in continuation phase. The difference of the curative effect between the two groups was obtained by comparing the negative rate of sputum smear after two months of treatment and the completion of treatment course， the positive rate of sputum culture， the absorption of lung lesions and the rate of empty closure after the completion of treatment course. Results After 9-month course of regular anti-tuberculosis treatment， the auxiliary examinations between the two groups were comparatively analyzed. A total of 12 cases of adverse drug reactions occurred in the two groups， 3 cases exited the experiment due to heavy reaction， and the other 9 cases adhered to complete the course of treatment after active treatment. After two months of treatment and the completion of treatment course， the negative rate of sputum smear was higher in the treatment group than that of the control group. At the end of the treatment course， the positive rate of sputum culture results of modified Roche culture in the control group was significantly higher than that in the control group. After the completion of the treatment course， the treatment group was higher than the control group in both the total absorption rate of lesion and the closure rate of empty cavity， and there was significant difference. Conclusion Levofloxacin combined with rifapentine anti-tuberculosis chemotherapy regimen in the treatment of tuberculosis， is more conducive to sputum smear conversion， lesion absorption and the closure of empty cavity， and can improve the cure rate.

[Key words] Retreatd tuberculosis； Levofloxacin； Rifapentine； Rifampicin

我國人口眾多且為發展中國家，是結核病疫情大國。2015年新發肺結核病患者數約為93萬例，位居全球第3位，結核病控制仍然任重道遠。近年來存在抗結核藥物臨床應用不合理的問題，這導致肺結核獲得性耐藥逐年增多[1]。本次研究比較利福噴丁聯合左氧氟沙星同利福平聯合左氧氟沙星在復治肺結核患者化療中的臨床治療效果，為結核科醫生科學合理地選用抗結核藥物提供參考，現報道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料

隨機選取2011年6月～2015年6月間在本所確診為復治肺結核病的患者，患者均為成人，共86例。經詳細溝通后，患者均自愿簽署協議同意積極配合本次長達9個月的臨床試驗。將所有患者采取隨機盲分法平均分為兩組，即觀察組與對照組。病情較重的患者，如合并空洞或狀態較差者亦分別平分，力求取得最真實合理的觀察效果。治療組43例，男性、女性分別23例、20例，年齡區間為19～68歲，平均（31.6±5.7）歲。對照組43例，男性、女性分別為22例、21例，年齡區間為21～69歲，平均年齡（33.5±5.4）歲。兩組患者各有25例肺部影像有空洞形成，其中11例為慢纖洞患者（治療組5例，對照組6例）。患者均經痰結核菌涂片檢查為陽性，亦伴有肺部明顯的結核病灶改變（主要為繼發性肺結核，少數為慢纖洞）。患者經篩選均無明顯重要臟器合并癥，如心、肝、腎及免疫缺陷病；無矽肺、糖尿病、癲癇、精神病史等；近期3年內所有患者未使用激素及其它免疫抑制劑。經詢問病史患者均無左氧氟沙星藥物過敏史。治療組、觀察組患者在一般資料上給與仔細均等分配，力求達到年齡、性別、患者一般狀況及病情輕重程度相近，其一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），有可比性。

1.2兩組肺結核化療方案

1.2.1 治療組 強化期3個月，采用口服異煙肼片（0.3 g，每日1次）、鹽酸乙胺丁醇膠囊（0.75 g，每日1次）、吡嗪酰胺片（早0.75 g，晚0.50 g）、利福噴丁膠囊（0.6 g，每周2次）聯合左氧氟沙星片（0.6 g，日1次頓服）；繼續期6個月，口服異煙肼片（0.3 g，每日1次）、利福噴丁膠囊（0.6 g，每周2次）聯合左氧氟沙星片（0.6 g，日1次頓服）化療方案化療。

1.2.2 對照組 強化期為3個月，采用異煙肼片（0.3 g，每日1次）、鹽酸乙胺丁醇膠囊（0.75 g，每日1次）、吡嗪酰胺片（早0.75 g，晚0.5 g）、利福平膠囊（0.45 g，每日1次）合用左氧氟沙星片（0.6 g，每日1次）方案；繼續期6個月，采用異煙肼片（0.3 g，每日1次）、利福平膠囊（0.45 g，每日1次）合用左氧氟沙星片（0.6 g，每日1次）化療方案化療。

兩組患者療程均為9個月，兩組患者全程用水飛薊賓葡甲胺片（0.3 g/d）護肝治療。

1.3觀察指標

1.3.1 實驗室痰涂片 兩組患者均于治療之前痰涂片檢查3次，每次均為陽性。治療期間同實驗室溝通嚴格控制實驗室痰檢質量，痰涂片結果均經過檢驗員二次復查，結果一致方可上報。相對普通患者增加痰檢次數達到每月1次，直至療程結束。療程結束后痰培養統一采用國際普遍采用的改良羅氏培養基并嚴格注意脫污染及離心技術操作，并給與耐藥性檢測。

1.3.2 肺部影像學檢查 請多名影像科經驗豐富的醫師幫助仔細閱片，觀點均較為一致。治療前經肺部胸片及CT檢查，所有患者肺部均有明顯結核病灶，9個月當中，根據患者不同肺部影像學特點每隔2個月行肺部CT或高質量X光片檢查，便于觀察病灶吸收效果，療程結束后經肺CT檢查原有空洞消失為閉合，空洞存在或縮小為未閉合。

1.3.3 實驗室生化檢查 治療前及治療過程中定期予于實驗室常規檢查，包括肝功生化、血尿素氮、肌酐、血尿酸檢測，及血RT、尿RT，便RT未檢。

1.3.4 隨時觀察藥物不良反應情況，并進行支持性治療及其他相關檢查。

1.4 療效判定

1.4.1 實驗室痰涂片檢查 每個月均予痰菌檢查，標記各組患者在治療2個月末、9個月末的痰菌陰轉率及患者9個月療程結束后痰培養陽性率。

1.4.2 肺部影像學檢查 經胸片或CT檢查顯示，病灶吸收≥1/2為明顯吸收，肺部病灶有吸收但未及全部1/2者為有吸收但不明顯，“明顯吸收”同“有吸收但不明顯”合計為“總吸收”，病灶較上次無明顯變化者則定為“未見明顯變化”，肺部結核病灶有增加則定為“病情加重”。

1.4.3 空洞閉合情況判定 按肺部影像空洞吸收情況分四種：全部閉合、變小、空洞無變化、空洞增大。

1.5統計學方法

采用SPSS17.0 FOR WINDOWS統計學軟件對數據結果進行統計分析和處理，計數資料以[n（%）] 表示，比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1不良反應情況

兩組患者在治療過程中均有藥物不良反應發生，如藥物性過敏、頭痛頭暈、四肢乏力及消化道癥狀，肝功能損害、轉氨酶不同程度升高達17例（19.7%），經過積極處理加強護肝、調整生活方式后肝功均有所改善，個別患者經消化科醫生會診后調整護肝治療方案，達到繼續抗結核治療標準，未斷藥。在兩組的86例肺結核患者中，有3例因藥物不良反應嚴重及患有其他嚴重合并癥，不能堅持完成標準療程，失去評判價值而退出了實驗。其中對照組2例（肝損1例，粒細胞減少1例），治療組1例（肝損）。剩余全部患者均能堅持完成療程至實驗圓滿結束。患者出院后家庭化療期間均每日在鄉村防癆醫生或社區醫生直視督導下規律服藥，無錯服漏服現象。

2.2兩組患者痰涂片轉陰率比較

治療組42例肺結核患者中化療2個月末及療程結束后的痰涂片陰轉率均較對照組明顯增高，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組患者療程結束時痰菌培養陽性率比較

治療組患者化療結束時，痰結核菌在改良羅氏培養基培養仍為陽性的病例數為1例，陽性率為2.3%，明顯少于對照組培養陽性病例數（6例，14.6%），兩組比較差異有統計學意義（P<0.05）。

2.4 兩組患者治療結束時病灶總吸收率比較

治療組化療結束時肺部結核病灶大多吸收效果良好，未有惡化；對照組患者病灶吸收效果明顯不及治療組，但未有惡化，相對治療組療效不佳。兩組比較差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.5 兩組患者空洞閉合率比較

治療結束時，治療組患者空洞全部閉合35例（83.3%），變小5例（11.9%），無變化2例（4.8%）；而對照組空洞全部閉合21例（51.2%），變小11例（26.8%），無變化9例（22.0%）；兩組患者療程結束后空洞均無增大。對照組空洞閉合率明顯不及治療組，兩組比較，差異有統計學意義（P<0.05）。

3討論

肺結核是幾千年來嚴重威脅人類健康的一種慢性呼吸道傳染性疾病。2015年國內外在結核病預防控制，基礎和臨床方面研究，進展迅速，亮點紛呈[2]。這些年來，世界衛生組織相繼出臺了一系列相關的技術策略、指南和標準，各國學者在結核病預防控制方面也積極開展了很多探索性的研究工作。現階段，全球結核病防治從“千年發展目標”到“可持續發展目標”，聯合國千年發展目標中結核病相關指標基本完成[3]。在結核病的治療方面，近年來初治肺結核病患者有較高治愈率，但部分復治患者療效不是很滿意，容易導致耐藥肺結核發生[4]。正確選擇抗結核藥物，制定合理治療方案，是治療復發肺結核防止產生耐藥結核病的關鍵[5]。一個科學的治療過程包括制定正確的化療方案和認真實施化療方案，合理化療是治愈患者，消除傳染和控制結核病流行的最有效措施[6]。方案的選擇應視患者的病情，既往用藥情況，藥物敏感種類等具體情況而定[7]。化學治療的成功還受多種因素干擾，但以不規律用藥為主[8]。因不規律化療及抗結核臨床藥物應用不合理而形成耐多藥甚至廣泛耐藥性的肺結核，則常用一線抗結核藥物的治療不能取得滿意的療效[9]。肺結核病在臨床治療上應嚴格合理選擇臨床抗結核藥和制定合理的化療方案，因此找尋一些未發掘新藥物和新的化療方案已成為當前學者研究的熱點[10]。

本研究中采用左氧氟沙星聯合利福噴丁治療復治肺結核病，治療組結核病患者的痰涂片陰轉率、肺部病灶總吸收率及肺部空洞閉合率均明顯高于對照組，且在9個月療程完成后改良羅氏培養基結核菌培養陽性率明顯較左氧氟沙星聯合利福平為低。利福噴丁為長效類利福霉素類抗生素，抗菌譜同利福霉平相似，但抗菌活性高于利福平，抗結核桿菌的作用比利福平強2～10倍，其原因在于利福噴丁的最低抑菌濃度，最低殺菌濃度均比利福平為好[11]，是一種療效較為肯定的利福霉素類抗結核藥，為半合成藥品。藥物作用機制為：與依賴DNA的RNA多聚酶的亞單位牢固結合，抑制細菌RNA合成，防止該酶與DNA鏈接，從而阻斷RNA轉錄過程，使DNA和蛋白的合成停止。其藥代動力學為在腸道吸收緩慢且不完全，血藥峰濃度平均5.13 mg/L，血消除半衰期14.1 h，蛋白結合率>98%，口服5～15 h后血濃度可達高峰。體內分布廣，不易通過血腦屏障，主要在肝內去乙酰化成為25-去乙酰利福平，具有長效性，作用時間持久。且經動物實驗證明，利福噴丁較利福平具有更高的脂溶性，減少血脂對其藥效的減弱[12]。本次實驗研究結果表明，左氧氟沙星聯合利福噴丁方案在對復治肺結核病化療中，有助于痰菌快速陰轉、療程結束時痰培養陽性率低，癥狀緩解明顯，肺部影像吸收良好，治療效果滿意。原因主要為左氧氟沙星聯合利福噴丁治療復治肺結核患者方面所體現的強大的效果，兩種抗結核藥物在不同環節聯合發揮抗結核菌的作用，發揮強大的協同作用，有效殺滅結核桿菌，達到抗菌作用[13]，左氧氟沙星為高代喹諾酮類藥物，有著顯著的抗結核分支桿菌性能，亦可用于非結核分枝桿菌病的治療，其作用機理為，阻礙結核分枝桿菌DNA的復制，轉錄而殺菌，與其他喹諾酮類藥物有不完全的耐藥性[14]。左氧氟沙星同利福噴丁聯合用藥后增加了利福噴丁對結核桿菌的親和吸附能力，幫助并提高利福噴丁對結核分枝桿菌的敏感性，增加了治療結核病的療效，同時減少了結核菌對其產生耐藥性的概率。

利福噴丁作為重要的全價殺菌劑，較利福平有著更優越的實用性，殺菌作用強，服用方便，不良反應輕，長效穩定，患者的耐受性好[15]，同左氧氟沙星聯用較普通利福平有更高的抗結核治愈率，為合理制定抗結核方案提供更好的依據。

[參考文獻]

[1] 唐神結，肖和平.復治涂陽肺結核化療方案的爭議[J].中國防癆雜志，2006，28（2）：56-62.

[2] 楊小平，楊雅芳，張曉龍，等.含力克肺疾和利福噴丁方案治療復治菌陽肺結核[J].現代實用醫學，2004，16（10）：115-118.

[3] 李春達，郭建華.左氧氟沙星聯合抗結核化療方案治療復治涂陽肺結核的療效評價[J].使用藥物與臨床，2013， 16（8）：678.

[4] 梁冰，伍紅，蘇靜怡，等. 左氧氟沙星聯合抗結核化療方案治療復治涂陽肺結核的臨床研究[J].實用醫學雜志，2015，31（18）：2981.

[5] 賀永鴻，成詩明，陳誠.固定劑量復合劑治療肺結核病患者依從性調查與分析[J].中國防癆雜志，2006，28（3）126.

[6] 王慶楓，王雋，王敬，等.含不同劑量左氧氟沙星方案的抗耐多藥結核病療效研究[J].中國防癆雜志，2015，37（2）：159-163.

[7] 楊慧君.利福噴丁和利福平用于治療肺結核的臨床療效對照[J].中國處方藥，2015，13（8）：57-59.

[8] 陳振華.抗結核藥物聯合胸腺肽治療初治涂陽肺結核并糖尿病120例臨床觀察[J].中國民康醫學，2014，26（6）：211-213.

[9] 李繼雄.探討左氧氟沙星抗結核化療方案治療復制涂陽肺結核的可行性[J].延邊醫藥，2015，19（4）：36-37.

[10] 范琳娟.左氧氟沙星聯合治療復制涂陽肺結核的療效分析[J].醫學前沿，2015，23（10）：54-55.

[11] 阿爾泰，劉萍.標準化治療方案聯合左氧氟沙星對復治涂陽肺結核療效觀察[J].新疆醫學，2014，44（5）：64.

[12] 趙麗，肖俊營.左氧氟沙星聯合抗結核化療方案在復治涂陽肺結核治療中的應用價值分析[J].中國療養醫學，2015，24（6）：33-34.

[13] 沈楓.含左氧氟沙星化療方案治療復制78例肺結核患者的近期療效觀察[J].黑龍江醫學，2014，38（4）：434.

[14] 王征躍，劉麗霞.全程督導下復制涂陽與復治涂陰肺結核病人短程化療效果[J].實用預防醫學，2004，11（2）：311-312.

[15] 張雷，郁華，張曉芳.直接面視下短程化療對復治涂陽肺結核療效分析[J].安徽醫學，2008，29（1）：76-77.

（收稿日期：2017-06-10）