神經科重癥病房老年腦卒中相關性肺炎患者認知功能障礙發病機制

朱　剛　余　成　鐘　平　汪國勝　劉　彬　劉　寶　馬爭飛

(宿州市立醫院神經重癥監護室，安徽　宿州　230000)

神經科重癥病房老年腦卒中相關性肺炎患者認知功能障礙發病機制

朱剛余成1鐘平汪國勝劉彬劉寶2馬爭飛

(宿州市立醫院神經重癥監護室，安徽宿州230000)

〔摘要〕目的探討神經科重癥病房老年腦卒中相關性肺炎患者認知功能障礙的發病機制。方法收集該院2014年1月至2015年6月在神經科重癥病房診治的老年腦卒中相關性肺炎認知功能障礙患者40例，以同期健康體檢者40例為對照組，老年肺炎患者40例設為肺炎組。分析各組受試者認知功能評分及血清中Wnt/β-catenin通路蛋白及細胞凋亡蛋白和氧化還原酶類水平的變化。結果認知患者認知功能指標記憶能力評分、注意力評分和計算能力評分均明顯下降(P<0.01)，且血清中Wnt、APC、Axin及GSK-3β蛋白水平明顯高于對照組和肺炎組受試者(P<0.01)；同時，患者血清中天冬氨酸蛋白水解酶(Caspase)2、Caspase6、Bax和丙二醛(MDA)水平明顯升高，而Bcl2、超氧化物歧化酶(SOD)、還原型谷胱甘肽(GSHpx)和過氧化氫酶(CAT)水平明顯降低。結論神經科重癥病房老年腦卒中相關性肺炎患者易發生認知功能障礙，且可能與激活的Wnt/β-catenin信號通路和細胞凋亡過程相關。

〔關鍵詞〕認知功能障礙；腦卒中；肺炎；Wnt/β-catenin信號通路；細胞凋亡

老年腦卒中患者由于機體免疫功能降低和多臟器功能減退，容易受到病原菌的感染而發生肺炎綜合征〔1～4〕。腦卒中后患者通常發生認知功能障礙，影響其對社會和生活的適應性，并可能引起抑郁、焦慮等，不利于患者的預后〔5〕。但是，目前關于神經科重癥病房老年腦卒中相關性肺炎患者認知功能障礙的發生機制尚不明確。Wnt/β-catenin信號通路是細胞內普遍發生的影響細胞增殖、分化發育及神經系統功能的通路，且可以作為藥物治療相關疾病的潛在靶點〔6〕。本研究對神經科重癥病房老年腦卒中相關性肺炎患者認知功能障礙發病機制進行分析，為臨床診斷和治療提供參考。

1資料與方法

1.1臨床資料對我院2014年1月至2015年6月診治在神經科重癥病房診治的老年腦卒中相關性肺炎認知功能障礙患者40例(認知功能障礙組)進行分析，以本院同期健康體檢者40例為對照組，老年肺炎患者40例設為肺炎組。各組受試者性別比例、平均年齡等一般資料無統計學差異，具有可比性(P>0.05)。

1.2檢測指標對各組受試者的認知功能評分(記憶力、計算能力和注意力進行評分)進行分析，并分析各組受試者血清中Wnt、APC、Axin及GSK-3β水平，檢測各組受試者血清中細胞凋亡相關蛋白天冬氨酸蛋白水解酶(Caspase)2、Caspase6及Bax/Bcl2水平及丙二醛(MDA)、還原型谷胱甘肽(GSHpx)、超氧化物歧化酶(SOD)和過氧化氫酶(CAT)水平。

1.3試劑及方法Wnt、APC檢測試劑盒購自Sigma Aldrich公司；Axin及GSK-3β檢測試劑盒購自Abcam公司；Caspase2及Caspase6蛋白檢測試劑盒購自Omega公司；Bax及Bcl2蛋白檢測試劑盒購自R&D公司；SOD、MDA、CAT及GSHpx蛋白檢測試劑盒購自南京建成生物工程研究所。所有操作過程均按照說明書進行。

1.4認知功能評分采用腦簡易精神狀況檢測評分量表對各組受試者進行評分，包括記憶力評分、注意力評分以及計算力評分。

1.5統計學處理采用SPSS18.0軟件行單因素方差分析。

2結果

2.1各組受試者認知功能評分認知功能障礙組患者認知功能指標記憶力評分、注意力評分和計算能力評分均明顯下降，且與對照組和肺炎組比較有顯著差異(P<0.01)，見表1。

2.2Wnt/β-catenin通路蛋白分析認知功能障礙組患者血清中Wnt、APC、Axin及GSK-3β蛋白水平明顯高于對照組和肺炎組受試者(P<0.01)，見表2。

2.3各組患者異常的細胞凋亡相關蛋白分析認知功能障礙組患者血清中促進凋亡蛋白Caspase2、Caspase6及Bax蛋白水平明顯高于對照組和肺炎組受試者，而抑制凋亡Bcl2蛋白水平明顯降低，差異存在統計學意義(P<0.01)，見表3。

表1　各組認知功能評分比較，分)

與對照組相比：1)P<0.05，2)P<0.01；與肺炎組相比：3)P<0.05，4)P<0.01；下表同

表2　各組患者異常的Wnt/β-catenin通路

表3　各組患者異常的細胞凋亡相關蛋白分析±s,n=40)

2.4各組患者血清中氧化還原酶水平變化分析認知功能障礙組患者血清中MDA水平明顯升高，而GSHpx、SOD和CAT水平明顯降低(P<0.01)，見表4。

表4　各組患者血清中氧化還原酶水平分析±s,n=40)

3討論

認知功能障礙是大腦獲取知識和智能加工發生異常的病理狀態，并可能伴有失語、失行等。認知功能障礙是神經及腦疾病診斷和治療中的重要課題。本研究發現，神經科重癥病房老年腦卒中相關性肺炎患者易發生認知功能障礙，且可能與激活的Wnt/β-catenin信號通路和細胞凋亡過程相關。

Wnt/β-catenin信號通路參與了多種神經系統疾病及腦組織異常的發生過程，且可能作為藥物干預疾病發展的潛在靶點〔7,8〕。在研究Wnt/β-catenin通路對大鼠腦出血保護作用的研究中發現，通過活化Wnt1、抑制GSK-3β可引起β-catenin在細胞內聚集和轉移，進而調控下游基因表達〔9〕。在研究益氣活血方及補腎生髓方對腦缺血再灌注大鼠海馬組織Wnt5a蛋白表達影響的研究中發現，藥物主要通過調節Wnt5a蛋白異常表達、調控Wnt/β-catenin通路改善大鼠腦缺血損傷〔10〕。張應花等〔11〕研究發現，Wnt/β-catenin信號通路相關蛋白表達的異常與孤獨癥模型大鼠重復呆板樣行為具有密切的相關性。本研究提示，激活的Wnt/β-catenin信號通路也與神經科重癥病房老年腦卒中相關肺炎患者認知功能障礙異常有關。細胞凋亡是細胞內最常見的調控細胞生命周期的過程，由一系列的細胞凋亡蛋白介導或參與，細胞凋亡過程也參與了多種神經系統疾病的過程〔12，13〕。以往的研究證實鼠腦外傷后人工腦脊液灌洗能通過調節ERK通路及腦組織神經細胞凋亡過程改善腦損傷的程度〔14〕。本研究提示，神經科重癥病房老年腦卒中相關肺炎患者發生明顯的細胞凋亡過程，且與患者認知功能障礙的發生相關。

因此，神經科重癥病房老年腦卒中相關性肺炎患者易發生認知功能障礙，且可能與激活的Wnt/β-catenin信號通路和細胞凋亡過程相關。

4參考文獻

1張鳳春，鄭磊，袁棟才.腦卒中神經修復治療影響因素的研究進展〔J〕.中華臨床醫師雜志(電子版)，2013；21(15)：7120-2.

2劉晉釗，安全宇.針刺聯合氟西汀治療老年腦卒中后抑郁癥 52 例〔J〕.河南中醫，2014；18(9)：1700-1.

3周榮佼，王金燕，孫健.老年缺血性腦卒中患者頸動脈斑塊性質與血脂、細胞纖維結合蛋白和同型半胱氨酸水平的關系〔J〕.鄭州大學學報(醫學版)，2014；9(6)：876-8.

4張立紅，彭道勇，李迪，等.老年缺血性腦卒中發病4.5h內患者重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療轉歸不良的危險因素〔J〕.中國老年學雜志，2014；34(23)：6549-51.

5程瓊，莊文錦，李云飛，等.阿托伐他汀對老年缺血性腦卒中患者氧化應激和脂質過氧化的影響〔J〕.中國老年學雜志，2014；34(23)：6577-8.

6鄧文超，方敬愛.黃芪對糖尿病腎病大鼠腎間質Wnt/β-catenin及TGF-β_1信號通路表達的影響〔J〕.中國中西醫結合腎病雜志，2012；9(7)：571-4.

7郝少才，王峰，牛占鋒，等.Wnt/β-catenin通路相關蛋白在復發膠質瘤中的表達及其臨床意義〔J〕.寧夏醫科大學學報，2014；44(8)：838-41.

8劉美，廖紅.Wnt信號通路在神經系統發育和神經系統疾病過程中的作用〔J〕.中國臨床藥理學與治療學，2013；41(9)：1059-64.

9李治華，陳曦，臧衛東，等.Wnt/β-catenin通路對大鼠腦出血的保護作用〔J〕.鄭州大學學報(醫學版)，2015；12(6)：749-53.

10宋祖榮，胡建鵬，徐偉，等.益氣活血方和補腎生髓方對腦缺血再灌注大鼠海馬CA1區wnt5a、LRP5蛋白表達的影響〔J〕.遼寧中醫藥大學學報，2015；6(1)：36-8.

11張應花，賈云杰，張天然，等.Wnt/β-catenin信號通路對孤獨癥模型大鼠重復呆板樣行為的影響〔J〕.中國臨床解剖學雜志，2015；8(4)：430-3.

12陳江君，劉寧，陳軍.紅景天對大鼠腦缺血再灌注c-Fos表達及神經細胞凋亡的影響〔J〕.中國康復理論與實踐，2014；7(3)：233-5.

13趙林巖，李芳，王蘇平，等.一氧化碳中毒遲發性腦病小鼠腦HO-1表達變化及其與細胞凋亡的關系〔J〕.中國臨床解剖學雜志，2014；11(6)：711-5.

14姜交德，劉運生，方文華.鼠腦外傷后人工腦脊液灌洗對ERK通路和神經細胞凋亡的影響〔J〕.中南大學學報(醫學版)，2014；15(11)：1111-7.

〔2015-12-03修回〕

(編輯李相軍)

The mechanism of pathogenesis of cognition dysfunction in elderly stroke related pneumonia patients in neurological intensive care unit

ZHU Gang,YU Cheng,ZHONG Ping,et al.

Neurological Intensive Care Unit,Suzhou Municipal Hospital,Suzhou 230000,Anhui,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the mechanism of pathogenesis of cognition dysfunction in elderly stroke related pneumonia patients in neurological intensive care unit.Methods40 cases of elderly stroke related pneumonia patients in neurological intensive care unit were enrolled in this study.The cognition functions of all the subjects were assayed by MMES table and the serum Wnt/β-catenin related proteins were detected by ELISA.40 cases of healthy subjects and 40 cases of pneumonia patients at the same period were taken as control.ResultsThe MMSE scores were interrupted greatly in elderly stroke related pneumonia patients.The serum levels of Wnt,APC,Axin and GSK-3 were increased greatly(P<0.01),and the expressions of Caspase2,Caspase6 and Bax were increased greatly(P<0.01).The serum levels of SOD,CAT,GSHpx were higher in elderly stroke related pneumonia patients(P<0.05).ConclusionsActivated Wnt/β-catenin signaling pathway and apoptosis process are involved in the pathogenesis of elderly stroke related pneumonia patients in neurological intensive care unit.

【Key words】Cognition dysfunction;Stroke;Pneumonia;Wnt/β-catenin signaling pathway;Apoptosis

基金項目：國家自然科學基金項目(81270265)

通訊作者：劉寶(1957-)，男，主任醫師，教授，碩士生導師，主要從事重癥醫學研究。

〔中圖分類號〕R74

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)10-2361-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.10.021

1海南省人民醫院心臟外科

2安徽醫科大學附屬省立醫院重癥醫學科

第一作者：朱剛(1975-)，男，碩士，副主任醫師，主要從事重癥醫學研究。