急性腦梗死患者血清纖維蛋白原　血漿D-二聚體與頸動脈粥樣硬化斑塊的相關(guān)性研究

馬　鑫　張　暉(通訊作者)

1)上海市公共衛(wèi)生臨床中心超聲科　上海　201508　　2)上海市中山醫(yī)院　上海　200032

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急性腦梗死患者血清纖維蛋白原血漿D-二聚體與頸動脈粥樣硬化斑塊的相關(guān)性研究

馬鑫1)張暉2)(通訊作者)

1)上海市公共衛(wèi)生臨床中心超聲科上海2015082)上海市中山醫(yī)院上海200032

【摘要】目的觀察和分析急性腦梗死(ACI)患者血清纖維蛋白原(FG)、血漿D-二聚體(D-D)與頸動脈粥樣硬化斑塊的相關(guān)性。方法選取150例ACI患者為病例組，選取100例健康人為對照組。對2組頸動脈粥樣硬化斑塊及穩(wěn)定性進(jìn)行檢測和比較，并將病例組分為穩(wěn)定斑塊組、不穩(wěn)定斑塊組2個(gè)亞組；檢測和比較2組血清FG水平、血漿D-D水平。結(jié)果病例組頸動脈粥樣硬化斑塊檢出率和具有不穩(wěn)定斑塊的比例均顯著高于對照組(χ2=75.996、69.283，P<0.05)，未檢出斑塊組和對照組血清FG水平、血漿D-D水平均顯著低于檢出斑塊組(q=2.633～4.662，P<0.05)，不穩(wěn)定斑塊組均顯著高于穩(wěn)定斑塊組，穩(wěn)定斑塊組均顯著高于對照組(q=3.025～4.817，P<0.05)；Logistic多元回歸分析顯示，ACI的發(fā)病與頸動脈硬化斑塊穩(wěn)定性(OR=1.836)、血清FG水平(OR=2.332)、血漿D-D水平(OR=1.928)具有相關(guān)性(Wald χ2=4.336、5.013、4.257，P<0.05)，頸動脈硬化斑塊的形成與血清FG水平(OR=2.053)、血漿D-D水平(OR=1.799)具有相關(guān)性(Wald χ2=5.027、4.288，P<0.05)，頸動脈硬化斑塊的不穩(wěn)定性與血清FG水平(OR=2.655)、血漿D-D水平(OR=3.231)具有相關(guān)性(Wald χ2=4.933、4.639，P<0.05)。結(jié)論ACI患者表現(xiàn)為血清FG水平、血漿D-D水平顯著升高，是影響頸動脈硬化斑塊形成風(fēng)險(xiǎn)和穩(wěn)定性及ACI發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可作為ACI發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測、病情評價(jià)的輔助指標(biāo)。

【關(guān)鍵詞】急性腦梗死；纖維蛋白原；D-二聚體；頸動脈粥樣硬化斑塊；相關(guān)性分析

腦梗死(CI)是一類常見的缺血性腦卒中，主要臨床表現(xiàn)為突發(fā)性的偏癱、半身麻木、言語不清等局灶性神經(jīng)功能缺損癥狀。我國ACI發(fā)病率和病死率近年呈上升趨勢。ACI的發(fā)病直接原因主要是腦動脈硬化、狹窄或血栓形成引起受累動脈供血區(qū)腦組織壞死和再灌注損傷，引發(fā)ACI的顱內(nèi)血栓子大多來源于頸動脈系統(tǒng)粥樣硬化斑塊脫落，因此，頸動脈粥樣硬化斑塊的形成和不穩(wěn)定性增加與ACI的發(fā)病具有密切關(guān)系。近年來研究證實(shí)，凝血/纖溶系統(tǒng)功能的紊亂在促進(jìn)頸動脈粥樣硬化斑塊的形成和脫落過程中發(fā)揮重要作用，這也成為學(xué)術(shù)界研究的焦點(diǎn)問題。本研究針對ACI患者血清纖維蛋白原(FG)、血漿D-二聚體(D-D)與頸動脈粥樣硬化斑塊的相關(guān)性進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

1材料與方法

1.1一般資料選取2012-01—2014-01我院收治的ACI患者150例為病例組，均符合第4屆全國腦血管病會議修訂的ACI診斷標(biāo)準(zhǔn)，均于發(fā)病72h內(nèi)經(jīng)頭顱CT或MRI檢查證實(shí)。所有患者均為首發(fā)初治病例，發(fā)病至就診時(shí)間均<72 h，均具有頸內(nèi)動脈供血區(qū)局灶性神經(jīng)功能缺失體征且持續(xù)24 h以上，影像學(xué)檢查可見相應(yīng)大腦皮質(zhì)或皮層下低密度梗死灶。排除合并有心房纖顫、感染性心內(nèi)膜炎、嚴(yán)重感染、腦出血、腫瘤、心臟病等疾病的患者，排除由非動脈硬化等原因引起CI的患者。男99例，女51例；年齡42～80，平均(62.6±9.2)歲。選取100例在我院接受體檢的健康人為對照組，均經(jīng)臨床檢查排除心、腦、肝、腎等重要器官病變，男68例，女32例；年齡40～78，平均(61.4±8.9)歲。2組年齡、性別構(gòu)成等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2觀察指標(biāo)和檢測方法應(yīng)用彩色多普勒超聲診斷儀，以5.0～9.0 MHz探頭頻率對2組頸部動脈自上而下進(jìn)行橫切及縱切掃查，對雙側(cè)頸總動脈、頸總動脈分叉處部、頸內(nèi)動脈、頸外動脈進(jìn)行依次掃查，以局部頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)>1.2 mm判定為頸動脈粥樣硬化斑塊形成，同時(shí)，根據(jù)斑塊的回聲特點(diǎn)將其分為硬斑、軟斑及混合型斑塊三類，將只檢出硬斑者判定為具有穩(wěn)定斑塊，將同時(shí)檢出或只檢出軟斑或(和)混合型斑塊者判定為具有不穩(wěn)定斑塊，并據(jù)此將病例組分為穩(wěn)定斑塊組和不穩(wěn)定斑塊組2個(gè)亞組；采集2組(病例組于入院次日、對照組于體檢當(dāng)日)清晨空腹外周靜脈血標(biāo)本，其中一部分血樣經(jīng)抗凝處理，以3 000 r/min的速度離心后分離血漿，應(yīng)用全自動血凝分析儀采用免疫比濁法對血漿標(biāo)本中的D-D水平進(jìn)行檢測和比較(試劑盒為儀器自帶試劑盒)，另一部分血樣以3 000 r/min的速度離心后分離血清，應(yīng)用凝固酶法對血清標(biāo)本中的FG水平進(jìn)行檢測和比較。

2結(jié)果

2.12組頸動脈粥樣硬化斑塊比較病例組和對照組頸動脈粥樣硬化斑塊檢出率分別為88%和35%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=75.996，P<0.05)。見表1。

注：與對照組比較，*P<0.05

2.22組血清FG水平、血漿D-D水平比較見表2、表3。

表2　不同斑塊檢出情況患者及對照組血清FG水平、

注：與未檢出斑塊比較，①P<0.05；與檢出斑塊比較，②P<0.05；與對照組比較，③P<0.05

表3　不同斑塊穩(wěn)定性患者及對照組血清FG水平、

注：與穩(wěn)定斑塊組比較，①P<0.05；與不穩(wěn)定斑塊比較，②P<0.05；與對照組比較，③P<0.05

2.2急性腦梗死與頸動脈硬化斑塊穩(wěn)定性、血清FG水平、血漿D-D水平的相關(guān)性以頸動脈硬化斑塊穩(wěn)定性、血清FG水平、血漿D-D水平為自變量進(jìn)行Logistic多元回歸分析，結(jié)果顯示，ACI的發(fā)病與頸動脈硬化斑塊穩(wěn)定性(OR=1.836)、血清FG水平(OR=2.332)、血漿D-D水平(OR=1.928)具有相關(guān)性(Waldχ2=4.336、5.013、4.257，P<0.05)。見表4。

表4　急性腦梗死與頸動脈硬化斑塊穩(wěn)定性、血清FG水平、

2.3頸動脈硬化斑塊與血清FG水平、血漿D-D水平的相關(guān)性以檢出頸動脈粥樣硬化斑塊的ACI患者為病例組，以未檢出頸動脈粥樣硬化斑塊的ACI患者為對照組，進(jìn)行Logistic多元回歸分析，結(jié)果顯示，頸動脈硬化斑塊的形成與血清FG水平(OR=2.053)、血漿D-D水平(OR=1.799)具有相關(guān)性(Waldχ2=5.027、4.288，P<0.05)。見表5。以不穩(wěn)定斑塊組為病例組，以穩(wěn)定斑塊組為對照組進(jìn)行Logistic多元回歸分析，結(jié)果顯示，頸動脈硬化斑塊的不穩(wěn)定性與血清FG水平(OR=2.655)、血漿D-D水平(OR=3.231)具有相關(guān)性(Waldχ2=4.933、4.639，P<0.05)。見表6。

表5　頸動脈硬化斑塊的形成與血清FG水平、

表6　頸動脈硬化斑塊的穩(wěn)定性與血清FG水平、

3討論

頸動脈粥樣硬化是與腦卒中發(fā)病高度相關(guān)的危險(xiǎn)因素，隨著頸動脈硬化程度的進(jìn)展，腦卒中的發(fā)病率會呈現(xiàn)顯著上升的趨勢，所以，對高危人群進(jìn)行頸動脈粥樣硬化斑塊及其穩(wěn)定性的篩查在ACI的一級預(yù)防中具有重要的意義[1]。對已發(fā)病的ACI患者，頸動脈硬化程度與其病情進(jìn)展和預(yù)后也具有密切的相關(guān)性，進(jìn)展性腦卒中患者的頸動脈狹窄發(fā)生率要顯著高于非進(jìn)展性腦卒中患者，頸動脈斑塊形成是進(jìn)展性腦卒中發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[2]，在ACI患者中，重度頸動脈狹窄比較多見，動脈斑塊多分布于頸動脈起始處，而且重度頸動脈狹窄患者的斑塊不穩(wěn)定性在提升ACI發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)方面的作用要強(qiáng)于頸動脈輕、中度狹窄患者[3]，癥狀性頸動脈狹窄對ACI患者的近期生存狀況也可產(chǎn)生顯著的影響，特別是重度頸動脈狹窄的ACI患者的神經(jīng)功能惡化程度和死亡率均會更高、生活能力喪失程度更嚴(yán)重[4]。本研究選用頸動脈超聲檢查(US)作為評價(jià)研究對象頸動脈硬化程度的方法，在臨床上，通常以數(shù)字減影血管造影(DSA)檢查作為診斷頸動脈硬化及狹窄的最終依據(jù)，但在一般情況下，US可替代DSA用于評價(jià)患者的頸動脈硬化情況，US僅在診斷頸動脈閉塞方面的敏感性方面不及DSA[5]，但US具有簡便、快捷、無創(chuàng)的特點(diǎn)，可準(zhǔn)確反映頸部血管的形態(tài)[6]，能夠在大樣本篩查中發(fā)揮積極的作用。

FG是一種糖基化蛋白，由各包含三條肽鏈的兩個(gè)亞基構(gòu)成，在人體內(nèi)由肝細(xì)胞合成并分泌，可在凝血酶的催化下降解為纖維蛋白，從而參與人體的凝血過程。在動脈粥樣硬化的形成過程中，F(xiàn)G、纖維蛋白及其不溶性降解產(chǎn)物可在血管壁沉積，從而導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊的形成，F(xiàn)G還可加速動脈粥樣硬化的炎癥進(jìn)程，可與細(xì)胞間黏附因子形成分子橋梁，并通過與血管內(nèi)皮鈣黏附蛋白結(jié)合來促進(jìn)動脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng)過程，與血小板糖蛋白受體和白細(xì)胞巨噬細(xì)胞抗原結(jié)合物結(jié)合促進(jìn)血小板白細(xì)胞聚集體的形成，從而在血小板活化、聚集以及動脈粥樣硬化斑塊炎癥反應(yīng)過程中發(fā)揮重要的作用。同時(shí)，體循環(huán)中較高水平的FG及其降解產(chǎn)物還能夠?qū)ρ軆?nèi)皮纖溶活性、基質(zhì)金屬蛋白酶和血管內(nèi)皮生長因子等的表達(dá)水平產(chǎn)生影響，導(dǎo)致粥樣斑塊巨噬細(xì)胞帽的滲透性改變和斑塊變薄，使頸動脈粥樣硬化發(fā)生潰瘍和血栓形成，從而提高動脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性和腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[7]。

D-D是纖維蛋白的一種特異性降解產(chǎn)物，經(jīng)活化因子XIII交聯(lián)后，纖維蛋白單體可由纖溶酶水解而產(chǎn)生D-D，因此，D-D被廣泛地作為機(jī)體纖溶過程的特異性標(biāo)記物。近年來的研究已證實(shí)，血漿D-D水平的升高與AECOPD、肺栓塞、妊娠高血壓等多種疾病的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后具有密切的關(guān)系[8]。在ACI發(fā)病后，機(jī)體內(nèi)會出現(xiàn)凝血/纖溶系統(tǒng)的失衡，ACI導(dǎo)致的血腦屏障破壞使一定量的腦組織成分滲漏入血液循環(huán)，這會導(dǎo)致纖溶系統(tǒng)功能亢進(jìn)，作為特異性標(biāo)志物，血漿D-D水平也會隨之顯著升高，這既體現(xiàn)了機(jī)體內(nèi)的纖維蛋白水平較高，血栓形成傾向更加明顯，也促進(jìn)了炎癥細(xì)胞釋放細(xì)胞因子和纖溶酶原激活物抑制劑表達(dá)水平升高，進(jìn)一步提高了血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，因此，血漿D-D水平的升高不僅是動脈硬化的重要危險(xiǎn)因素，也可作為ACI患者病情及療效評價(jià)的參考指標(biāo)[9]。同時(shí)，由于不穩(wěn)定性動脈硬化斑塊易在血流沖擊或血管壁痙攣的作用下出現(xiàn)破裂，暴露在血液中的脂質(zhì)和膠原又會使血小板激活、凝血過程啟動，最終進(jìn)一步加重纖溶系統(tǒng)功能的異常，而穩(wěn)定性斑塊則不易出現(xiàn)上述過程，因此，血漿D-D水平也是反映ACI患者血栓形成風(fēng)險(xiǎn)和動脈硬化斑塊穩(wěn)定性的敏感指標(biāo)之一[10]。本研究結(jié)果顯示，病例組的頸動脈粥樣硬化斑塊檢出率和具有不穩(wěn)定斑塊的比例均顯著高于對照組(χ2=75.996、69.283，P<0.05)，未檢出斑塊的患者和對照組血清FG水平、血漿D-D水平均顯著低于檢出斑塊患者(q=2.633～4.662，P<0.05)，不穩(wěn)定斑塊組的血清FG水平、血漿D-D水平均顯著高于穩(wěn)定斑塊組而穩(wěn)定斑塊組的上述指標(biāo)均顯著高于對照組(q=3.025～4.817，P<0.05)，這說明ACI患者表現(xiàn)為較多的頸動脈粥樣硬化斑塊形成和不穩(wěn)定性增加，而伴隨著此病理改變過程的進(jìn)展，患者的血清FG水平、血漿D-D水平也呈現(xiàn)出了顯著升高的趨勢；ACI的發(fā)病與頸動脈硬化斑塊穩(wěn)定性(OR=1.836)、血清FG水平(OR=2.332)、血漿D-D水平(OR=1.928)具有相關(guān)性(Waldχ2=4.336、5.013、4.257，P<0.05)，頸動脈硬化斑塊的形成與血清FG水平(OR=2.053)、血漿D-D水平(OR=1.799)具有相關(guān)性(Waldχ2=5.027、4.288，P<0.05)，頸動脈硬化斑塊的不穩(wěn)定性與血清FG水平(OR=2.655)、血漿D-D水平(OR=3.231)具有相關(guān)性(Waldχ2=4.933、4.639，P<0.05)，這說明血清FG水平、血漿D-D水平的升高是導(dǎo)致頸動脈硬化斑塊形成和不穩(wěn)定上升及ACI發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可作為ACI發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測、病情評價(jià)的輔助指標(biāo)。

綜上所述，ACI患者表現(xiàn)為血清FG水平、血漿D-D水平的顯著升高，這兩個(gè)標(biāo)志物的水平是影響頸動脈硬化斑塊形成風(fēng)險(xiǎn)和穩(wěn)定性及ACI發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可作為ACI發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測、病情評價(jià)的輔助指標(biāo)。

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(2015-04-05)

【中圖分類號】R743.33

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【文章編號】1673-5110(2016)08-0039-03