宮頸癌篩查現狀與展望

鄭瑟韻

摘要：近年來宮頸癌的發病率有上升和年輕化趨勢，嚴重威脅廣大婦女的健康。目前有研究表明，宮頸癌是唯一一種通過醫學干預能使發病率和死亡率下降的惡性腫瘤，降低宮頸癌發病率和死亡率的關鍵是通過有效的篩查手段，早期發現和早期治療宮頸癌前病變。

關鍵詞：宮頸癌；篩查；現狀；展望

Abstract: in recent years, the incidence of cervical cancer has risen and younger trend, a serious threat to women's health. The current studies have shown that, cervical cancer is the only through a medical intervention can make decreases morbidity and mortality.M alignant tumor, the key to reduce the incidence and death rate of cervical cancer screening is the effective means, early detection and early treatment of cervical precancerous lesions.

Keywords: cervical cancer; screening; status; Prospect【中圖分類號】R737.33【文獻標識碼】A【文章編號】1672-8602(2014)04-0258-01

宮頸癌是婦女常見惡性腫瘤之一，嚴重危害婦女的身心健康。全世界范圍內，每年大約有50萬新發宮頸癌病例，每年大約有23萬婦女死于該病，其中80%的新發和死亡病例發生在發展中國家。我國每年新發病例約占世界宮頸癌新發病例的28.8%，占我國婦女惡性腫瘤發病率的第1位。由于目前對于宮頸癌的治療，包括手術、放療、化療等手段均未獲得理想療效，因此宮頸癌前病變的篩查對于預防癌癥顯得尤為重要。

1細胞學篩查

1.1巴氏涂片： 巴氏涂片采用特有的取樣器刮取宮頸上皮細胞，經過涂片、固定、染色等步驟制片后進行觀察診斷，具有簡捷、損傷小、費用低的特點。研究表明，接受巴氏涂片篩查的人群子宮頸浸潤癌的發病率降低了70%~90%，而未篩查人群的發病率變化不大。盡管巴氏涂片顯著提高了宮頸癌的早期檢出率，但有統計分析表明:巴氏涂片的靈敏度卻僅為29%~56%，因此，臨床上往往需要進行復查或結合其他方法提高靈敏度。

1.2液基薄層細胞學檢查： 液基薄層細胞學檢查(TCT)是細胞制片技術的重大改進，通過分散、離心、過濾等步驟去除樣品中血細胞、勃液等雜質，制作出收集細胞全面而視野清晰的薄層涂片，從而使閱片者的診斷更為準確，有研究表明TCT對于CIN的敏感度和特異度分別可達97.7%和95%。目前，TCT普遍采用宮頸細胞學分類為診斷標準，該標準將細胞形態的觀察結果進行量化分級并與臨床診斷對應聯系，使診斷結果更為客觀準確。

2影像學篩查

陰道鏡主要用于觀察宮頸鱗柱上皮交界處及移行帶的病變部位，并可采集組織進行病理活檢，對于診斷臨床上無癥狀的早期官頸病變尤有積極意義。現時，陰道鏡主要采用RCI評分為診斷標準，包括邊界、顏色、血管和碘四個指標。RCI評分有效地將陰道鏡圖像與病理學診斷關聯起來，為檢查者提供客觀的診斷依據，從而提高了陰道鏡的確診率。有研究表明，采用RCI評分標準，陰道鏡的陽性預測值和靈敏度可分別高達96.5%和95.3%。盡管陰道鏡是診斷宮頸病變的可靠工具，但難以檢查到細小及隱蔽的病灶，因此在儀器性能及評分標準方面尚需改進。

3HPV分型基因檢測

目前，在已鑒定的100多種HPV中大約有巧種被認定為引發宮頸癌的元兇。研究表明不同亞型的HPV對宮頸上皮具有不同的侵襲能力，大約70%的宮頸癌由高危型HPV16和18亞型導致，且最終可發展為宮頸浸潤癌，而12%的宮頸癌由高中危型HPV所致，包括31,33,45等亞型，這三種亞型潛在促進宮頸低度鱗狀上皮內病變向重度鱗狀上皮內病變(HSIL)轉化的風險，可見宮頸病變的程度與HPV的型別存在密切聯系。HPV基因分型檢測可以使醫療工作者根據患者感染的HPV型別預判病情的發展，進行對癥治療。

41HPV的基因結構

乳頭瘤病毒屬于雙鏈閉環DNA病毒，基因組長度約為8 000 bp，含有8個開放閱讀框(ORF)，其中6個ORF在病毒復制的早期編碼與轉錄相關的蛋白，稱為早期基因區(E區)，包括E1,E2,E4,E5以及與癌變相關的E6,E7基因；2個ORF在病毒復制的晚期編碼構成病毒衣殼的蛋白，稱為晚期基因區(L區)，包括L1和L2基因。在HPV分型檢測方面，L1基因極有實用價值，一方面L1基因在各HPV亞型中均含高度保守序列，有利于設計共同引物來擴增一系列不同亞型的L1基因；另一方面，其擴增產物又含有足以區分各種亞型的多樣性序列，研究表明，不同亞型的L1序列具有超過10%的差異，而實際應用中只需不到100個堿基就足以鑒別出HPV的亞型。因此，L1基因是現時鑒別HPV亞型最常用的基因。

4.1雜交捕獲法：雜交捕獲法的原理是將RNA探針與樣品中PCR擴增后的DNA進行雜交，然后利用固相化的特異性抗體將RNA-DNA雜交鏈捕獲，通過檢測RNA探針標記物的信號獲得相關數據。美國Digene公司開發的第二代DNA雜交捕獲技術是迄今唯一通過FDA批準可在臨床使用的HPV分型檢測產品。HC II的優點在于能夠對13種高危型HPV進行高通量檢測，且具有良好的特異性和敏感性，靈敏度可達到1.0pg/mL，相當于120 000個病毒的載量。在國內外HC II已廣泛應用于篩查高危型HPV。何明等采用HC II檢測168例妊娠合并宮頸病變患者的高危型HPV載量，結果發現陽性率隨病情加重而升高，同級別CIN合并宮頸炎的患者妊娠時HPV載量高于產后。

4.2多重實時定量PCR： 多重實時定量PCR是在實時定量PCR (RQ-PCR )的基礎上引入多種激發光譜不相重疊的熒光分子進行標記，從而能夠同時對多種基因進行定性和定量分析。在實際應用中，由于激發光譜各異的熒光分子種類有限，若要使每種HPV亞型都配有專屬的標記物，不僅不切合實際而且成本高昂。盡管在HPV的型別上沒有做到完全的細分，但低危型HPV與宮頸癌相關程度較小，因而并不影響

多重RQ-PCR的實際功效和優越性。不少學者使用多重RQ-PCR系統與HC II做對比試驗，結果表明不同廠家研制的多重RQ-PCR檢測系統，其靈敏度和特異性均顯著高于HCⅡ。更有學者不滿足于現行檢測產品的效果而自行設計優化方案。Micalessi等成功設計出7通道的檢測系統，為研發能夠區分更多HPV型別的檢測產品奠定了基礎。

4.3基因芯片： 基因芯片是指采用原位合成或直接點樣等方式將多種DNA探針以微矩陣方式結合在玻璃、硝酸纖維膜等固體介質上而組成的檢測載體。基因芯片的優勢在于能夠對多種基因進行高通量的檢測。目前，HPV分型檢測芯片已廣泛應用于特定地區的大規模篩查。盡管基因芯片技術高效可靠，但由于宮頸脫落細胞的取樣不能精確測量，即使在同一個取樣者重復操作的情況下，也難以確保各次取得的細胞數量相近，因此在判讀檢測結果時，芯片膜上色斑的深淺并不能確切反映實際的病毒載量。

4.4聯合篩查：細胞學檢查和HPV基因檢測是目前宮頸癌篩查的主要方法，兩者結合應用可以同時了解患病變的程度以及明確HPV感染的型別，能夠進一步提高確診率和預判病情。付玉梅等采用HC II和TCT對377例宮頸病變的患者進行篩查，同時以病理組織學活檢作為參考，結果表明兩者聯用時，對于CIN I及以上病變的敏感性、特異性、準確性、陽性預測值和陰性預測值均較單獨使用一種技術時有顯著提高。因此在發達地區可以聯合使用的方法，例如RQ-PCR、基因芯片等高新技術，在經濟落后的地區則難以實施，因此必須針對各地區的實際情況使用相宜的檢測技術才能使篩查工作順利開展。

5總結

目前，細胞學和組織活檢等篩查技術已成熟穩定，而HPV基因檢測技術則發展迅速。隨著越來越多分子生物學領域的技術引人到HPV篩查工作中，診斷結果的靈敏度、特異性、重復性均不斷得到提高。由于新興方法都必須通過傳統公認的方法進行驗證，因此，在今后的發展中，將離不開新興技術和傳統技術的聯合應用，揚長補短，為更有效地預防宮頸癌奠下基礎。

參考文獻

[1]Velema JP,Ferrer A,Figueroa M,et al.Burneng wood in the kitchen increases the risk of cervical neoplasia ni HPV infected women in Honduras［J］.IntJCancer,2002,97(4)536-541.

[2]Smith JS,Green J,Berrington GA,et al.Cervical cancer and use of hormonal contraptives:asystematic review［J］.Lancet,2003,361:1159-1167.

[3]Duensing S, Munger K. Centro some abnormalities and genomic instability induced by human papilloma virus on proteins[J]. Prog Cell Cycle Res,2003,5:383-391.

[4]Bosch F X, Lorincz A, Munoz N, et al. The causal relation between human Papilloma virusand cervical cancer[J]. J Clin Pathol,2002,55(4):244-265.

［5］Moreno V,Bosch FX,Munoz N,et al.Effect of oral contraceptives on risk of cervical cancer in women with human papilloma virus infection:the IARC multicentric case control study［J］.Lancet,2002,359:1085.

［6］Boyle P,Vecchia C,Walker A,et al.FIGO annual report on the results of treatmenting gynecological Cancer［J］.Journal of epidemiology and biostatictcs,2001,12:743.

[7]Laara E. Trends in mortality from cervical cancer in the Nordic countries: association with organized screening programmes. Lancet, 2005, 34(4): 247～249.