非那雄胺片聯合龍血竭膠囊對前列腺增生組織微血管密度及血管內皮生長因子的影響

李鵬　楊榮華

[摘要] 目的 評價非那雄胺片聯合龍血竭膠囊對前列腺增生組織微血管密度及血管內皮生長因子的影響。 方法 60 例前列腺增生患者隨機分為觀察組和對照組兩組，每組均30例。均進行TURP。術前，觀察組：口服非那雄胺片及龍血竭膠囊。對照組：口服維生素C片。 結果 觀察組術中失血量及切除1g BPH失血量均少于對照組，差異有有統計學意義（P < 0.01）。觀察組前列腺增生癥患者的MVD數少于對照組，差異有有統計學意義（P < 0.01）。觀察組前列腺增生癥患者的VEGF 表達數少于對照組，差異有統計學意義（P < 0.01）。 結論 TURP術前口服非那雄胺片和龍血竭膠囊能減少術中出血，與該治療方式能減少前列腺增生組織中的微血管密度及VEGF的表達有關。

[關鍵詞] 非那雄胺片；龍血竭膠囊；經尿道前列腺電切術；出血；微血管密度；血管內皮生長因子

[中圖分類號] R737.9 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2013）06-0048-02

目前泌尿外科常見疾病前列腺增生癥的治療仍以經尿道前列腺電切術（transurethral resection of prostate，TURP）為主[1]，患者在手術過程中的過量出血一直是臨床醫生關注的問題。我們的前期研究認為[2]，術前口服非那雄胺與龍血竭對減少TURP中出血療效可靠，安全性也高，但其作用機制仍少見報道。為此，本研究觀察了非那雄胺片聯合龍血竭膠囊對前列腺增生組織微血管密度（MVD）及血管內皮生長因子（VEGF）的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2011年6月～2012年12月在湖州市中心醫院就診的前列腺增生癥患者60例，年齡 59～78歲。（1）納入標準：①符合前列腺增生癥的診斷標準[3]。②患者擬進行TURP手術，且知情同意。（2）排除標準：①有精神疾病史及藥物過敏史者。②合并有嚴重肝、腎功能不全、尿路感染、膀胱結石、有出血傾向者及術前服用治療前列腺增生癥藥物者。③不能或不愿堅持服用龍血竭膠囊、非那雄胺片或維生素C片的患者或依從性差者。研究開始前，60例前列腺增生癥患者均簽署知情同意書，并采用隨機數字表法分為觀察組與對照組。觀察組30例，年齡 （65.4±9.7）歲，IPSS （26.5±4.2）分，Q max（7.1±2.3） mL/s。對照組30例，年齡（66.5±10.2）歲，IPSS （26.1±3.8）分，Q max （7.3±2.9） mL/s。兩組前列腺增生癥患者的年齡、國際前列腺癥狀評分（IPSS）、最大尿流率（Q max）等相關因素比較，差異無顯著性（P > 0.05），具有可比性。

1.2方法

兩組60例前列腺增生癥患者均進行TURP。手術前分別：①觀察組：非那雄胺片（杭州康恩貝制藥有限公司，國藥準字H20051921），5 mg/次，1次/d，手術前10 d開始口服。龍血竭膠囊（云南大唐漢方制藥，國藥準字Z20027066），5粒/次，3次/d，手術前3 d開始口服。②對照組：口服維生素C片（江中藥業股份有限公司，國藥準字H36021500），50 mg/次，2次/d。

1.3 術中出血量評價

將TURP術中膀胱沖洗引流液收集于加入甲醛4 mL容器中， 采用Neubauer氏計數盤根據前列腺增生癥患者引流液的紅細胞五格計數。術中出血量（mL）=50×引流液體積（mL）×紅細胞五格計數（個）/末梢血紅細胞數（個/ mL）[2]。

1.4 MVD 計數

所有切除的前列腺增生標本經常規 10% 甲醛溶液固定，石蠟包埋，切片，作 CD34 免疫組化染色，200 倍視野下計數，取平均值作為MVD[4]。

1.5 VEGF計數

免疫組化顯色后，切片標本在低倍鏡下觀察計數，VEGF表達的陽性率較高，而且陽性表達的強弱在同一視野相差較大[5]。每張前列腺增生切片標本在低倍鏡下觀察后，隨機取5個視野，200倍視野下觀察100個細胞，然后總計陽性細胞數[6]。

1.6 統計學處理

采用SPSS 13.0統計學軟件進行分析處理。組間比較采用t檢驗。P < 0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組術中出血量的比較

觀察組及對照組的前列腺組織平均手術切除量，組間比較，差異無統計學意義（P > 0.05） 。見表1。觀察組術中失血量及切除1g BPH失血量均少于對照組，差異有統計學意義（P < 0.01）。見表1。

2.2 兩組MVD 及VEGF計數的比較

觀察組前列腺增生癥患者的MVD數少于對照組，差異有統計學意義（P < 0.01），見表2。觀察組前列腺增生癥患者的VEGF 表達數少于對照組，差異有統計學意義（P < 0.01），見表2。

2.3 不良反應

本研究期間未觀察到明顯不良反應事件。

3討論

TURP具有手術時間短、創傷小、術后恢復快等優點[7]，是目前治療前列腺增生癥患者的主要手段，但是由于前列腺組織內豐富的血管分布，其引起的術中過量失血仍然是患者的重要危險因素。非那雄胺是4-氮甾體激素化合物，為特異性Ⅱ型5α-還原酶抑制劑[8]，可通過降低血液和前列腺組織中的二氫睪酮水平而抑制前列腺增生、改善良性前列腺增生的相關臨床癥狀。何二寶等[9]評價術前服用不同劑量的非那雄胺對TURP術中出血量的影響，結論認為術前2周每天服用非那雄胺5 mg即可有效抑制前列腺組織中VEGF蛋白表達，抑制前列腺組織血管生成，從而縮短TURP手術時間，減少術中失血量。龍血竭膠囊主要成分為龍血竭，具活血散瘀，定痛止血之效，臨床上經廣泛用于減少患者治療期間的出血[10]。余昌明等[11]探討龍血竭膠囊治療宮頸電環切除術后陰道出血的臨床療效，結論認為龍血竭膠囊治療宮頸電環切除術后陰道出血效果好，使用方便，價格便宜。本研究中，兩組60例前列腺增生癥患者均進行TURP，術前觀察組口服非那雄胺片及龍血竭膠囊；而對照組僅口服維生素C片。結果表明，觀察組及對照組的前列腺組織平均手術切除量之間比較，差異無顯著性；但觀察組術中失血量及切除1 g BPH失血量均少于對照組，且所有60例前列腺增生癥患者在治療期間均未觀察到明顯不良反應事件，提示TURP術前口服非那雄胺片和龍血竭膠囊可以明顯減少術中出血。

文獻[6]認為，前列腺術中出血量與前列腺體積和血管密度密切相關，抑制VEGF可以減少前列腺增生癥患者的血管生成，從而使患者的前列腺體積縮小，降低TURP術中出血量，減小手術風險。微血管密度是指生物組織如皮膚、肌肉、器官等組織中單位密度的微血管數量，在組織標本中可以在顯微鏡下計數單位面積的毛細血管數或單位體積的毛細血管數，微血管包括細動脈、細靜脈、毛細血管。本研究發現，觀察組前列腺增生癥患者的MVD數少于對照組，差異有顯著性，提示TURP術前口服非那雄胺片和龍血竭膠囊可以明顯減少前列腺增生組織中的微血管密度。VEGF屬血小板源性生長因子家族的生長因子，早期亦稱作血管通透因子[12]，是高度保守的同源二聚體糖蛋白，可刺激血管內皮細胞的有絲分裂和血管的發生，提高單層內皮的通透性，能與胎盤生長因子形成異二聚體，亦可在體內誘導血管新生。韓麗華等[13]探討缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）及血管內皮生長因子（VEGF）在前列腺增生（BPH）和前列腺癌中的表達及其臨床意義，結論認為HIF-1α、VEGF的異常表達在BPH和癌變的發病中起重要的作用。本研究發現，觀察組前列腺增生癥患者的VEGF 表達數少于對照組，差異有統計學意義。提示TURP術前口服非那雄胺片和龍血竭膠囊可以明顯減少前列腺增生組織中的VEGF的表達。

[參考文獻]

[1] 王家勇. 經尿道前列腺電切術治療前列腺增生癥139例體會[J]. 中國現代醫生，2010，48（25）：105-106.

[2] 李鵬，浦金賢，楊榮華. 龍血竭聯合非那雄胺減少TURP術中出血的臨床研究[J]. 中國現代醫生，2011，49（21）：69-70.

[3] AUA practice guidelines committee. AUA guideline on management of benign prostatichyperp lasia （2003）. Chapter 1：diagnosis and treatment recommendations[J]. J Urol，2003，170（2 Pt 1）：530-547.

[4] 崔軍，宋永勝. 非那雄胺對前列腺增生組織微血管密度的影響[J]. 中國醫學工程，2011，19（9）：35-37.

[5] 藍儒竹，胡志全，莊乾元，等. 非那雄胺對前列腺增生組織中微血管密度調控的機制探討[J]. 華中科技大學學報（醫學版），2009，38（5）：703-706，709.

[6] 李祖廣，孫秀玲. 非那雄胺療程對良性前列腺增生組織中VEGF表達及MVD計數影響的變化[J]. 濰坊醫學院學報，2009，31（6）：452-454.

[7] 舒亞花，俞特靜，黃燕利. 經尿道前列腺電切術后膀胱痙攣的原因分析與護理對策[J]. 浙江醫學，2012，34（12）：1099-1100.

[8] Kapoor A. Benign prostatic hyperplasia （BPH） management in the primary care setting[J]. Can J Urol，2012，19（5 Suppl 1）：7-10.

[9] 何二寶，李解方. 非那雄胺劑量對減少經尿道前列腺電切術中出血的影響[J]. 現代泌尿外科雜志，2012，17（3）：287-289.

[10] 鐘月平. 中藥龍血竭的臨床應用及研究進展[J]. 現代中西醫結合雜志，2010，19（19）：2469-2470.

[11] 余昌明，魏洪. 龍血竭膠囊治療宮頸電環切除術后陰道出血40例臨床分析[J]. 中外醫療，2010，29（28）：105.

[12] Joseph IB，Isaacs JT. Potentiation of the antiangiogenic ability of linomide by androgen ablation involves down-regulation of vascular endothelial growth factor in human androgen-responsive prostatic cancers[J]. Cancer Res，1997，57（6）：1054-1057.

[13] 韓麗華，孫佩杰，吳璠，等. 缺氧誘導因子-1α及血管內皮生長因子在前列腺增生和癌變組織中的表達及對判斷預后的意義[J]. 沈陽醫學院學報，2011，13（4）：205-207.

（收稿日期：2012-12-27）