4種前處理方法對茶堿緩釋片含量測定結果的影響

周海云?廖宏年

[摘要] 目的 對茶堿緩釋片含量測定的前處理方法提出修改建議。 方法 比較茶堿緩釋片含量測定4種前處理方法所得結果，并對各操作進行評價。 結果 熱水水浴法所得結果及精密度均優于其他3種方法。 結論 應參照熱水水浴法對藥典的方法進行修訂。

[關鍵詞] 茶堿緩釋片；含量測定；前處理

[中圖分類號] R927 [文獻標識碼] B [文章編號] 2095-0616（2013）06-42-02

茶堿作為平滑肌松弛藥，對呼吸道平滑肌有直接松弛作用，適用于支氣管哮喘、喘息型支氣管炎、阻塞性肺氣腫等，也可用于心源性肺水腫引起的哮喘[1-2]，由于上述疾病往往需要較長的治療周期，所以在臨床上常制成緩釋片，因其療效確切，副作用小，質量易控而一直被《中國藥典》[3-6]所收載。由于茶堿緩釋片處方簡單，輔料無干擾，現行版藥典所收載的含量測定方法為滴定法。筆者在工作中發現，該藥含量測定的前處理方法（熱水研磨法）存在一些不足之處，現將其提出來與大家共同探討。

1 儀器與試藥

ML204電子天平（梅特勒-托利多儀器有限公司）；KDQX-500E超聲波清洗機（昆山市超聲儀器有限公司）；HY-5回旋式振蕩器（深圳國華儀器廠）；HH-S恒溫數顯水浴鍋（江蘇省金壇市醫療儀器廠）；茶堿緩釋片（①德州德藥制藥有限公司，批號120201；②廣州邁特興華制藥廠有限公司，批號20111109；③廣西白云山光華制藥股份有限公司，批號T11012；④廣東環球制藥廠有限公司，批號120401；⑤瑞陽制藥廠有限公司，批號12032801；⑥山東力諾科峰制藥廠有限公司，批號1104042）；氫氧化鈉滴定液（0.1 mol/L）、硝酸銀滴定液（0.1 mol/L）均己標定并在有效期內；純化水；茜素磺酸鈉指示劑為新鮮配制。

2 方法

2.1 1法[3-6]（熱水研磨法也稱藥典法）

取本品20片，精密稱定，研細，精密量取適量（約相當于茶堿0.3 g），置研缽中，加入熱水50 mL分次研磨，并移入具塞錐形瓶中，放冷后，加入硝酸銀滴定液（0.1 mol/L）25 mL、茜素磺酸鈉指示劑4滴，迅速用氫氧化鈉滴定液（0.1 mol/L）滴定至溶液顯微紅色。

2.2 2法（熱水水浴法）

精密量取樣品適量，置于具塞錐形瓶中，加入熱水50 mL，于熱水浴中保溫一定時間并時時振搖使溶解，取出，放冷后，加入硝酸銀滴定液（0.1 mol/L）25 mL、茜素磺酸鈉指示劑4滴，迅速用氫氧化鈉滴定液（0.1 mol/L）滴定至溶液顯微紅色。

2.3 3法（常溫超聲法）

精密量取樣品適量，置于具塞錐形瓶中，加入水50 mL，超聲一定時間后，加入硝酸銀滴定液（0.1 mol/L）25 mL、茜素磺酸鈉指示劑4滴，迅速用氫氧化鈉滴定液（0.1 mol/L）滴定至溶液顯微紅色。

2.4 4法（常溫振搖法）

精密量取樣品適量，置于具塞錐形瓶中，加入水50 mL，振搖一定時間后，加入硝酸銀滴定液（0.1 mol/L）25 mL、茜素磺酸鈉指示劑4滴，迅速用氫氧化鈉滴定液（0.1 mol/L）滴定至溶液顯微紅色。

3 結果

為了考察操作時間對結果的影響，分別對上述4種方法在操作5、10、20、30 min后的結果進行測定，結果見表1。結果表明：1法與2法的結果比較一致，但1法的相對標準偏差比2法大，并且2法的結果比1法提高約0.4%；3法的結果比前1法偏低約1%，這3種方法的結果與前處理的時間（5～30 min）關系不大，說明5 min的處理足以達到該方法預期效果；4法則呈現出測定結果隨前處理時間增加而逐漸變大的趨勢，各時間點的結果存在顯著差異，且同一時間點

各數據的相對標準偏差較大，振搖至30 min，其結果仍低于2法約3%，可見此時茶堿的溶出尚未完全。所以，4種前處理方法中，2法結果最接近真實值，誤差最小。

4 討論

4.1 溶解度因素

由于茶堿在水中極微溶解[6]（在25℃時，1g能在1000 mL～不到10 000 mL水中溶解[6]），所以常溫下，0.3 g茶堿不能全部溶于50 mL水中，必須改變條件以增大其溶解度，使其從緩釋輔料（骨架）釋放出來，并溶于水中，方能很好地被滴定。就茶堿而言，其溶解度隨著溫度的升高而增加，所以升溫是最重要的增大其溶解度的方法，其他方法對溶解度的影響非常有限；超聲可以大大加快溶出速率，使溶液在短時間內達到飽和，但并不能增大溶解度；研磨可以使茶堿加速由緩釋輔料（骨架）釋出，但也不能增加溶解度。所以，提高溫度是準確測定的必要條件。

4.2 各法比較與建議

由研究結果看出，茶堿測定結果為4法<3法<1法<2法，其中，4法和3法由于溫度的影響導致結果偏低（常溫超聲法因為溫度始終較低，雖然能加快茶堿的溶出速率，但不能增加溶解度，所以當溶液達飽和后，緩釋輔料中的茶堿則不能再溶解到溶液中。常溫振搖法則在溶解度及溶解速率兩方面都差于其他方法，而且，在滴定過程中由于茶堿不斷地被消耗而緩慢地從輔料中釋放出，所以該法的結果明顯隨著時間增加而升高，并且導致操作者對其滴定終點的判斷難以把握，在判定己到終點的情況下，紅色又較快消失，直到30 min，尚未達到真正的終點，從而引起較大的RSD）。熱水研磨法既可以增大溶解度又可以加快溶出速率，但由于需要轉移樣品溶液，而乳缽與錐形瓶的吻合度較差，容易發生轉移不完全而造成一定的損失，而且損失不具重現性，故RSD較大；另外，因為研磨分3次進行，每次的水量不到20 mL，從而限制了茶堿的溶出，再者，研磨是在室溫下進行，其溫度會不斷下降，導致研磨溶出效果變差。熱水水浴法使樣品溶液始終保持較高溫度（70～80℃[6]），并時時振搖，所以溶解是最充分，最完全的，而且沒有轉移步驟，不存在損失的情況。其中，1法除了RSD較大外，其結果略低于2法（約0.4%）。茶堿溶解到水中后，當溫度降低時，其因過飽和而重新結晶，但此時己脫離緩釋骨架的包裹，處于裸露狀態，可以直接參與滴定，所以沒有影響最終結果，上述數據很好證明了這點，所以建議藥典參考2法進行修訂更能確保數據的準確度、精密度。

[參考文獻]

[1] 王金庫.茶堿緩釋片的工藝研究[J].醫學信息，2009，22（11）：2472-2473.

[2] 國家藥典委員會.臨床用藥須知[M].北京：中國醫藥科技出版社，2010：667-668.

[3] 衛生部藥典委員會.中國藥典（二部）[S].北京：化學工業出版社，1995：465.

[4] 國家藥典委員會.中國藥典（二部）[S].北京：化學工業出版社，2000：447.

[5] 國家藥典委員會.中國藥典（二部）[S].北京：化學工業出版社，2005：376-377.

[6] 國家藥典委員會.中國藥典（二部）[S].北京：化學工業出版社，2010：513-514，513，ⅩⅣ，ⅩⅥ.

（收稿日期：2013-02-27）