精神病臨床高危人群的癥狀和功能改變：一項系統綜述和三水平元分析

摘 "要 "精神病臨床高危（clinical high-risk for psychosis， CHR-P）人群的癥狀和功能發展存在異質性， 澄清這個群體癥狀和功能的改變及聯系， 有利于精神病早期預防。元分析納入54篇文獻， 探究CHR-P人群各維度臨床癥狀和功能的縱向改變、基線癥狀對隨訪功能的預測作用、調節效應。結果發現， CHR-P人群輕微陽性癥狀、陰性癥狀、瓦解癥狀、情感癥狀、一般精神病理癥狀、整體功能和角色功能隨時間顯著改善， 社會功能沒有顯著改善; 基線陰性癥狀顯著負向預測隨訪的整體功能、社會功能、角色功能， 基線的瓦解癥狀、情感癥狀、一般精神病理癥狀與隨訪的整體功能顯著負相關; 受教育程度顯著調節輕微陽性癥狀和陰性癥狀的縱向變化， 年齡、輕微陽性癥狀亞組比例和短暫間歇性精神病性癥狀亞組比例顯著調節情感癥狀的縱向變化。這揭示陰性癥狀改善少和社會功能損害是CHR-P人群的核心特征， 提示未來可針對陰性癥狀研發干預措施， 進而改善社會功能。

關鍵詞 "精神病臨床高危人群， 縱向改變， 三水平元分析， 陰性癥狀， 社會功能

分類號 "B845

1 "引言

精神病（psychosis）帶給個人、家庭、社會巨大的經濟和醫療負擔， 患者的預期壽命會縮短15～20年（Salokangas et al.， 2021）。精神分裂癥是一種可能在認知、情感、思維等多方面存在異常、同時伴隨著不同程度的人格改變和社會功能損害的重性精神障礙， 有病程長、預后差的特點（Jobe amp; Harrow， 2005）。這種疾病的醫療負擔大、功能致殘率高（Klosterk?tter et al.， 2011; Solmi et al.， 2023）， 因此， 針對癥狀進行早期識別， 尋找功能的干預靶標具有重要意義。大部分精神分裂癥患者發病前會經歷前驅期（prodromal stage）。在這段時期， 妄想、幻覺、思維形式障礙等這些精神分裂癥陽性癥狀輕微或短暫出現（Klosterk?tter et al.， 2011）。處在這一階段的人群被稱作精神病臨床高危（clinical high-risk for psychosis， CHR-P）人群（Fusar-Poli et al.， 2016）。目前有兩種識別CHR-P人群的標準：超高危（ultra-high risk， UHR）標準和基本癥狀（basic symptoms， BS）標準。UHR標準以精神病的臨床階段模型為基礎， 包括出現以下一項或多項：輕微陽性癥狀（attenuated positive symptoms， APS）、短暫間歇性精神病性癥狀（brief limited intermittent psychotic symptoms， BLIPS）、遺傳風險和衰退綜合征（genetic risk and deterioration syndrome， GRD） （楊學智 等， 2023; McGorry et al.， 2006; Fusar-Poli et al.， 2013）。UHR標準的測量工具主要包括高危精神狀態綜合評估（comprehensive assessment of at-risk mental states， CAARMS， Yung et al.， 2005）和精神病風險綜合征定式訪談（structured interview for psychosis-risk syndromes， SIPS， McGlashan et al.， 2010）。BS指在動機、情感、思維、語言、軀體、感知、運動等方面主觀經歷的亞臨床障礙。該標準以期在功能損害和精神病前驅癥狀出現之前盡早發現精神病風險（Poletti et al.， 2019）， 包括認知?知覺基本癥狀（cognitive- perceptive basic symptoms， COPER）標準和認知障礙（cognitive disturbances， COGDIS）標準， 評估BS的工具主要是成人和兒童青少年版本的精神分裂癥傾向測試[Schizophrenia Proneness Instrument， Adult （SPI-A， Schultze-Lutter， Addington， et al.， 2007） or Child amp; Youth version （SPI-CY， Schultze- Lutter et al.， 2010）]。因為UHR和BS標準涉及互補的臨床特征：BS標準可能識別出更早期的前驅狀態， 而UHR標準則反映了稍后一些的階段， 所以目前這兩種標準傾向于被同時用于評估CHR-P個體（Fusar-Poli et al.， 2013）。從Yung等人（1996）根據UHR標準建立了首個針對潛在精神病前驅癥狀個體的臨床服務開始， CHR-P人群成為精神病早期干預領域的臨床研究和服務的主要關注對象。CHR-P綜合征的研究能幫助我們更好地理解精神病的發病機制， 并制定早期干預措施（Patton et al.， 2021）。目前CHR-P人群的針對性預防是精神分裂癥的主要干預手段之一（Fusar-Poli et al.， 2017）。

了解CHR-P人群癥狀和功能的縱向改變及其背后的聯系有利于闡明精神分裂癥發病早期的病理改變（Shin et al.， 2016）， 有助于疾病的早期識別和針對性預防（De Pablo et al.， 2021）。目前已有大量縱向研究涉及CHR-P人群癥狀和功能的縱向改變， 有一篇元分析探究CHR-P人群癥狀和功能結局的縱向變化（De Pablo et al.， 2021）， 但癥狀和功能結局的縱向改變近幾年是否有新進展， CHR-P人群癥狀對不同功能的縱向影響怎樣， 這兩點都還不清楚。因此， 本研究通過元分析方法對CHR- P人群臨床癥狀和功能改變的縱向研究進行定量整合分析， 納入最新的研究樣本， 更新CHR-P人群縱向臨床癥狀和功能的結果， 探究潛在的調節變量， 并闡明CHR-P癥狀對功能的縱向影響， 為精神分裂癥早期識別和針對性干預提供指導。

1.1 "CHR-P人群癥狀和功能的縱向改變

CHR-P狀態是一個動態過程， 存在臨床癥狀和功能的發展變化（Patton et al.， 2021）。以往縱向研究主要探討CHR-P人群的精神病轉化率（Bolt et al.， 2019; Schultze-Lutter et al.， 2015; Simon et al.， 2014）。然而71%～76%的CHR-P人群并沒有轉化為精神病（Ferrarelli amp; Mathalon， 2020; Fusar-Poli et al.， 2012; Simon et al.， 2011）， 但他們仍然表現出臨床癥狀和功能的損害， 超過一半的CHR-P個體并沒有癥狀緩解和功能改善（De Pablo et al.， 2022）。因此， 盡管預防CHR-P人群向精神病的轉化是一個重要目標， 但由于CHR-P人群本身存在較大的臨床異質性（Baldwin et al.， 2022; Fusar-Poli et al.， 2016）， 有必要對CHR-P人群癥狀和功能的縱向改變進行全面分析（Paetzold et al.， 2021）。

1.1.1 "癥狀的縱向發展

目前已有大量實證研究關注CHR-P人群的臨床癥狀的縱向改變， 包括輕微陽性癥狀（attenuated positive symptom， V?rnes et al.， 2022）、陰性癥狀（negative symptom， Paetzold et al.， 2021）、瓦解癥狀（disorganized symptom， Saito et al.， 2017）、一般精神病理癥狀（general symptom， 李佳 等， 2022）、情感癥狀（affect symptom， De Wit et al.， 2014）等， 但僅有一篇元分析全面整合分析了不同隨訪時段的CHR-P人群臨床癥狀的縱向發展結果。結果發現： 盡管輕微陽性癥狀、陰性癥狀、抑郁癥狀在隨訪的兩年之內都有顯著改善， 但是這種改善并沒有持續到3年之后（De Pablo et al.， 2021）; 一項僅針對未轉變為精神病的CHR-P樣本的元分析表明， 上述癥狀在隨訪3年之后均得到顯著改善（De Pablo et al.， 2022）。然而， 最近也有研究發現， CHR-P人群的陰性癥狀并沒有在隨訪過程中改善（Gifford et al.， 2021; Leanza et al.， 2020）。因此， 需要進一步補充最新的研究， 對CHR-P人群不同臨床癥狀的縱向發展進行全面的量化分析， 進一步了解CHR-P人群臨床癥狀發展軌跡。

1.1.2 "功能的縱向發展

24.6%的CHR-P人群長期功能不佳， 因此針對這個群體的縱向研究除了關注精神病轉化率， 還需探究功能變化（Usui et al.， 2022; Yung et al.， 2015）。以往元分析結果表明， CHR-P人群整體功能水平隨著時間有所改善（De Pablo et al.， 2021）， 并且相比于轉化為精神病的CHR-P樣本， 未轉化為精神病的CHR-P人群的整體功能顯著改善（De Pablo et al.， 2022）， 但上述研究未區分不同功能類型。社會功能（social functioning）和角色功能（role functioning）的損害是CHR-P人群的核心特征（Meyer et al.， 2014）。社會功能強調家庭之外、與年齡相符的社會接觸和互動， 尤其關注社交退縮和孤立; 角色功能強調在學校、工作等場景中的表現（Cornblatt et al.， 2007）。兩種不同的功能損害隨時間改善程度不同。Velthorst等人（2018）發現相比于角色功能， CHR-P人群社會功能隨時間改善較小; Cornblatt等人（2007）也發現社會功能不因治療和時間的推移而改善， 是CHR-P個體一種穩定的特征， 因此社會功能的損害可能是精神分裂癥的潛在預測指標。因此， 本研究首次關注CHR-P人群各種功能的縱向改變并進行定量整合， 旨在澄清CHR-P人群特定功能的發展軌跡。

1.2 "CHR-P人群的癥狀對功能的影響

由于CHR-P人群癥狀的異質性， 具體癥狀與功能的關系也不同， 闡明不同癥狀與功能的關系有利于制定更精準的治療方案。縱向實證研究表明， CHR-P人群的陰性癥狀可以預測社會功能和角色功能的受損（Meyer et al.， 2014; Paetzold et al.， 2021; Salokangas et al.， 2021）， 基線的情感癥狀和瓦解癥狀與隨訪中更低的主觀生活質量相關（Usui et al.， 2022）。一項橫斷研究的元分析發現了CHR-P人群的陰性癥狀與功能損害的顯著相關（Devoe et al.， 2020）。但是目前存在研究結果的不一致， Carrión等人（2016）認為基線的陽性癥狀水平與精神病轉化有關， 但是Yung等人（2015）發現陽性癥狀不能預測之后的功能損害（Salokangas et al.， 2021）。目前還未有研究系統整合CHR-P人群的臨床癥狀對功能的縱向影響結果， 并不清楚癥狀對具體功能（社會功能、角色功能）的縱向預測關系。因此， 本研究旨在全面綜述CHR-P不同臨床癥狀對具體功能的預測作用， 闡明癥狀與功能之間的縱向關系。

1.3 "CHR-P臨床癥狀和功能縱向發展的調節變量

CHR-P人群臨床癥狀和功能的發展變化存在較大的異質性， 綜合已有文獻， 人口學因素、CHR-P亞組、隨訪時間可能是潛在的調節變量。

從人口學因素來看， 年齡和性別可能是臨床結局發展的調節因素， 更大的年齡與輕微陽性癥狀的改善有關（De Pablo et al.， 2022）， 男性CHR-P人群有更嚴重的陰性癥狀和更差的社會功能（何小燕 等， 2022）; 教育水平也與CHR-P的臨床結局有關， CHR-P人群更可能具有較低的教育水平， 且教育年限正向預測了輕微陽性癥狀的水平（Kim et al.， 2018）。

CHR-P人群不同亞組也可能是調節變量。根據UHR標準， CHR-P人群可以分為輕微陽性癥狀（APS）亞組、短暫間歇性精神病性癥狀（BLIPS）亞組、遺傳風險和衰退綜合征（GRD）亞組; 根據BS標準， CHR-P人群可以分為認知?知覺基本癥狀（COPER）亞組和認知障礙（COGDIS）亞組（Fusar- Poli et al.， 2013; Schultze-Lutter， Klosterk?tter et al.， 2007）。APS亞組指過去1年內出現輕微的精神病性癥狀， 但未達到精神病診斷標準的人群; BLIPS亞組指過去1年內經歷了一兩次短暫的、間歇性的精神病性癥狀的人群; GRD亞組指有精神病家族史或分裂型人格障礙， 并且在過去1年內出現明顯的功能損害的人群; COGDIS亞組指根據BS的診斷標準， 在過去3個月內至少出現9種基本癥狀（主要涉及認知功能的顯著變化）中的兩種癥狀的人群; COPER亞組與COGDIS亞組診斷涉及的癥狀有重疊， 指在過去3個月內至少出現10種基本癥狀（主要涉及認知和感知方面的異常）中的一種癥狀的人群。以往元分析的結果顯示， CHR-P樣本中更低的BLIPS亞型占比與更好的恢復率相關（De Pablo et al.， 2022）; 與APS亞組相比， BLIPS亞組有更高的精神病轉變風險; GRD亞組不常見， 轉變為精神病的風險較低; 而COGDIS亞組比COPER亞組更能預測精神病的轉化（Schultze-Lutter， Klosterk?tter， et al.， 2007）， 因此， 不同亞型CHR-P人群可能會有著不同的臨床癥狀和功能的縱向發展軌跡。

隨訪時間也可能影響臨床癥狀和功能的縱向發展結果。De Pablo等人（2021）的元分析發現， 輕微陽性癥狀和抑郁癥狀的改善沒有維持到隨訪的3年之后， 而陰性癥狀甚至在1年之后就沒有改善了， 功能改善的效應量也隨著時間也逐漸下降。因此， 隨著隨訪時間的延長， CHR-P人群的癥狀和功能可能表現出不同的軌跡。本研究還參照以往研究（陳必忠 等， 2023）的做法， 納入發表年份和文章質量作為調節變量， 進一步檢驗發表偏倚的嚴重性。

1.4 "研究目的與研究問題

本研究在De Pablo等人（2021）元分析的基礎上進行文獻更新并區分功能， 同時系統闡述CHR-P人群癥狀對特定功能的影響。綜上， 本研究的目的是：（1）納入CHR-P人群臨床結局縱向發展的最新研究， 量化整合CHR-P人群各維度的臨床癥狀和整體功能水平變化， 區分社會功能和角色功能， 關注功能的縱向發展， 并探討潛在調節變量對CHR-P人群臨床縱向結局的影響; （2）系統綜述CHR-P人群臨床癥狀對功能的縱向影響。

2 "方法

本研究根據PRISMA 2020進行元分析（Page et al.， 2021）， 研究方案已在PROSPERO平臺預注冊， 注冊號為CRD42023461702。

2.1 "文獻檢索與篩選

文獻檢索采用2個中文數據庫（中國知網、萬方數據庫）和4個英文數據庫（Web of science、PubMed、MEDLINE、PsycINFO）， 檢索時間為2023年9月8日， 并于2024年6月5日更新檢索。中文檢索關鍵詞包括群體（超高危、超高危人群）、癥狀（陽性癥狀、陰性癥狀、一般癥狀、抑郁癥狀）、功能（社會功能、角色功能）; 英文檢索關鍵詞包括群體（“clinical high risk （CHR）” “clinical high risk for psychosis （CHR-P）” “ultra-high risk （UHR）” “at-risk mental state （ARMS）” “prodromal” “attenuated psychosis syndrome （APS）” “psychosis risk” “psychotic risk”）、癥狀（“attenuated positive symptom” “negative symptom” “depressive symptom” “basic symptom”）、功能（“functioning” “global functioning” “social functioning” “role functioning”）和研究類型（“longitudinal” “follow-up” “cohort”）。參考以往元分析研究（De Pablo et al.， 2021; De Pablo et al.， 2022）， 文獻納入標準如下：（1）提供了臨床結局（癥狀水平、功能水平）的基線和隨訪調查數據的縱向實證研究， 包括觀察研究、干預研究（只有控制組/對照組的樣本會被納入）; （2）中文或英文文章; （3）研究對象為CHR-P人群， 且對于CHR-P人群的判定標準出自已有成熟的心理測量工具（如高危精神狀態綜合評估、前驅綜合征定式檢查（楊學智 等， 2023）。文獻排除標準如下：（1）橫斷面研究、綜述、元分析、臨床病歷研究、會議記錄、研究方案等; （2）研究對象是診斷的精神分裂癥患者; （3）重復數據以及未提供完整數據的研究。

2.2 "文獻編碼與質量評估

三位作者分別單獨對納入文獻進行如下編碼， 編碼不一致的內容經過協商之后達成一致：（1）取樣地區（亞洲、歐洲、北美洲、大洋洲） （Kappa = 0.92）; （2）隨訪時間（Kappa = 0.73）; （3）被試數量（Kappa = 0.76）; （4）被試年齡（Kappa = 0.92）; （5）被試性別（Kappa = 0.93）; （6）受教育年限（Kappa = 0.99）; （7） CHR-P亞組（APS： Kappa = 0.64; BLIPS： Kappa = 0.91; GRD： Kappa = 0.88）; （8） CHR-P評估工具（Kappa = 0.78）; （9）精神病轉化率（Kappa = 0.63）; （10）基線和隨訪的臨床結局。其中， 臨床結局包括：（1）輕微陽性癥狀; （2）陰性癥狀; （3）瓦解癥狀; （4）情感癥狀; （5）一般精神病理癥狀; （6）整體功能; （7）社會功能; （8）角色功能。編碼遵循如下原則：（1）每個獨立樣本編碼為一個效應值， 若一篇文章報告了多個獨立樣本， 則分別編碼。（2）數據重復時， 選取提供信息更多的文獻。

本研究采用針對隊列研究的修改版紐卡斯爾?渥太華量表（Newcastle-Ottawa-Scale， NOS）評估納入文獻的質量。該量表根據納入研究的代表性（representativeness）、暴露（exposure）、結果（outcomes）、隨訪時間（follow-up period）和隨訪脫落（losses to follow-up）進行0～8分的質量評估（De Pablo et al.， 2021; De Pablo et al.， 2022）， 分數越高代表文獻質量越好。文獻質量評估一致性為Kappa = 0.32， 每篇文獻質量評估均值見表1。

2.3 "元分析過程

2.3.1 "效應量提取與計算

對于臨床癥狀和功能的縱向改變， 因Hedge’s g包含一個樣本校正因子 ，

可矯正部分研究小樣本帶來的偏差， 更有利于不同研究之間的匯總比較（Rosnow amp; Rosenthal， 2003）， 本研究采用Hedge’s g值作為效應量。臨床癥狀的效應量為負表示癥狀緩解， 功能的效應量為正表示功能改善， Hedge’s g絕對值為0.2、0.5、0.8分別為小、中、大效應（Cohen， 1992）。對于癥狀與功能的縱向關系， 本研究采用r值作為效應量。傳統元分析假定各效應量彼此獨立， 每個研究只提取一個效應量（Assink amp; Wibbelink， 2016）， 但是本元分析納入的部分研究涉及多個隨訪時間點、多個亞組樣本的情況， 一個研究可以提取多個效應量， 即效應量之間并不獨立（Cheung， 2014）。傳統元分析將多個效應量平均為單個效應量或者舍棄的方式會丟失數據并降低統計效率（陳靜 等， 2022）， 而三水平元分析可以解決這一問題。三水平元分析將方差來源分解為三個水平：抽樣方差（水平1）、研究內方差（水平2）、研究間方差（水平3）， 可以提取原始研究的全部效應量， 從而最大限度地保留信息， 提高統計效率。

2.3.2 "數據處理與分析

本研究首先采用軟件Comprehensive Meta- Analysis Version 3.0將提取的臨床結局計算出Hedge’s g值。其中， 針對重復測量數據計算Hedge’s g值需要前測和后測數據的相關值（即pre/post correlation）， 但是在納入的原始研究中沒有報告， 本研究參考以往研究的做法（Hesser et al.， 2011）， 采用最常用的精神病癥狀測量工具——陽性與陰性癥狀量表（Positive and Negative Syndrome Scale， PANSS）——的5因子分量表平均重測信度值r = 0.70作為相關性的估計值（Kay et al.， 1987）。之后采用R X64 4.3.2-win版本的metafor包（Viechtbauer， 2010）， 參照Assink和Wibbelink （2016）的教程改編R語法， 進行臨床癥狀和功能的三水平元分析。最后采用CMA軟件進行癥狀與功能相關系數的兩水平元分析。

2.3.3 "異質性檢驗與調節效應檢驗

本研究使用單側對數似然比檢驗（one tailed log likelihood ratio tests）對研究內方差（水平2）和研究間方差（水平3）進行異質性檢驗， 當檢驗顯著時， 則進行調節效應檢驗并進一步確定異質性的來源（孟現鑫 等， 2024; Assink amp; Wibbelink， 2016）。本研究的調節變量涉及：（1）連續變量：樣本平均年齡、樣本男性占比、文獻質量、CHR-P各個亞組占比（即APS、BLIPS、GRD、COGDIS、COPER）、受教育年限; （2）分類變量：隨訪時間。為確保調節效應結果的代表性， 各調節變量的效應量應不少于5個（孟現鑫 等， 2024）。

2.3.4 "發表偏倚的檢驗

發表偏倚是指出版物更容易接受出現陽性結果的研究， 從而導致元分析整合的效應量高于真實效應量（張亞利 等， 2022）。因此為確保元分析結果的可靠性， 本研究采用Egger’s回歸法和Rosenthal失安全系數N檢驗發表偏倚。Egger’s回歸檢驗p值不顯著時， 不存在嚴重的發表偏倚（Egger et al.， 1997）; 當Rosenthal 失安全系數N大于5k + 10時（k為納入效應量數）， 則可以忽略發表偏倚（Rosenthal， 1979）。

3 "結果

3.1 "研究特征

文獻檢索（去除重復）共得到2138篇文獻， 根據題目和摘要篩選后， 249篇文獻納入全文篩選; 根據全文篩選和更新檢索補充， 最終納入文獻54篇（篩選流程見圖1）， 中文文獻2篇， 英文文獻52篇。41篇文獻報告了輕微陽性癥狀， 效應量64個; 43篇文獻報告了陰性癥狀， 效應量67個; 13篇文獻報告了瓦解癥狀， 效應量21個; 7篇文獻報告了情感癥狀， 效應量13個; 17篇文獻報告了一般精神病理癥狀， 效應量26個; 35篇文獻報告了整體功能， 效應量64個; 9篇文獻報告了社會功能， 效應量16個; 10篇文獻報告了角色功能， 效應量17個。總共包含5981名被試， 被試平均年齡為20.16歲， 男性占比53%， 平均隨訪時間2.39年， 納入文獻的發表時間為2008年6月 ～ 2024年6月。納入文獻的質量評分均值為4 （分值范圍是2 ～ 6）， 具體納入文獻的特征如表1所示。

3.2 "發表偏倚檢驗

如表2所示， 大部分元分析的Eggers回歸檢驗的p值均大于0.05 （除一般精神病理癥狀p = 0.027）， 表明發表偏差不明顯; 各個元分析的Rosenthal失安全系數N均大于5k+10 （k為效應量數目）， 也表明不存在嚴重的發表偏差。因此， 當前元分析的總效應值估計較為可靠， 不存在嚴重的發表偏差。

3.3 "主效應分析和異質性檢驗

3.3.1 "臨床結局的縱向變化

本研究分別檢驗了CHR-P人群的癥狀（輕微陽性癥狀、陰性癥狀、瓦解癥狀、情感癥狀、一般精神病理癥狀）和功能（整體功能、社會功能、角色功能）隨時間的縱向變化， 結果如表2所示。主效應分析表明， CHR人群的輕微陽性癥狀（k = 64， n = 3456， Hedges’ g = ?0.78， 95% CI = [?1.12， ?0.45]）、陰性癥狀（k = 67， n = 3840， Hedges’ g = ?0.45， 95% CI = [?0.65， ?0.25]）、瓦解癥狀（k = 21， n = 877， Hedges’ g = ?0.40， 95% CI = [?0.78， ?0.02]）、情感癥狀（k = 13， n = 1438， Hedges’ g = ?0.84， 95% CI = [?1.18， ?0.49]）和一般精神病理癥狀（k = 26， n = 713， Hedges’ g = ?0.43， 95% CI = [?0.71， ?0.15]）均隨時間顯著下降， 整體功能（k = 64， n = 4120， Hedges’ g = 0.47， 95% CI = [0.31， 0.62]）和角色功能（k = 17， n = 1207， Hedges’ g = 0.28， 95% CI = [0.12， 0.45]）隨時間顯著改善， 但社會功能隨時間的改善并不顯著（k = 16， n = 1101， Hedges’ g = 0.66， 95% CI = [?0.08， 1.41]）。

單側對數似然比檢驗結果表明， 輕微陽性癥狀、陰性癥狀、瓦解癥狀、一般精神病理癥狀、社會功能的元分析結果在研究內方差（水平2）和研究間方差（水平3）均存在顯著差異， 情感癥狀、整體功能、角色功能僅在研究內方差（水平2）存在顯著差異， 各個結果的異質性均顯著（p lt; 0.05）， 研究內方差（水平2）的I2值范圍是5.43% ～ 97.26%， 研究間方差（水平3）的I2值范圍是0.00% ～ 93.57% （具體結果見表2）。因此需要進一步分析調節變量， 以澄清影響CHR-P人群癥狀和功能變化的因素。

3.3.2 "癥狀與功能的縱向相關關系

基線的陰性癥狀（r = ?0.23; p = 0.003， N = 6， n = 526）、瓦解癥狀（r = ?0.44; p lt; 0.001， N = 2， n = 128）和情感癥狀（r = ?0.13; p = 0.010， N = 3， n = 415）與隨訪的整體功能顯著負相關， 基線的輕微陽性癥狀與隨訪的整體功能沒有顯著的相關關系（r = ?0.07; p = 0.106， N = 5， n = 782）; 而一項研究發現基線的一般精神病理癥狀與隨訪的整體功能顯著負相關（r = ?0.36; p = 0.039， N = 1， n = 28）。另一項研究表明基線的陰性癥狀與隨訪的社會功能（r = ?0.45; p lt; 0.001， N = 1， n = 96）和角色功能（r = ?0.40; p lt; 0.001， N = 1， n = 96）顯著負相關， 基線的輕微陽性癥狀和瓦解癥狀與隨訪的社會功能和角色功能的相關關系均不顯著。

3.4 "調節效應檢驗

本研究分別檢驗了年齡、性別、受教育程度、發表年份、文獻質量、CHR亞型（APS、BLIPS、GRD、COGDIS）和隨訪時間在各維度癥狀和功能縱向變化中的調節作用。檢驗結果表明， 年齡（β = ?0.15， F （1， 11） = 8.49， p = 0.014）顯著調節情感癥狀的縱向變化; 受教育程度在輕微陽性癥狀（β = 0.46， F （1， 21） = 5.01， p = 0.036）和陰性癥狀（β = 0.32， F （1， 19） = 4.40， p = 0.050）的縱向變化中調節作用顯著， 受教育程度越高， 這些癥狀改善程度越大; CHR亞型中， APS亞組比例（β = ?0.05， F （1， 7） = 28.75， p = 0.001）和BLIPS亞組比例（β = 0.19， F （1， 7） = 21.28， p = 0.002）顯著調節情感癥狀的縱向變化（結果見表3）， 表明APS亞組比例越低， BLIPS亞組比例越高， 情感癥狀改善程度越大。

為了排除調節變量的多重共線性， 需要對多個顯著的調節變量進行多重回歸分析（Assink amp; Wibbelink， 2016）。對情感癥狀的縱向變化起到顯著調節作用的變量進行多重回歸分析， 結果顯示， 年齡對情感癥狀的縱向變化的調節作用仍然顯著， 但是APS亞組比例和BLIPS亞組比例調節作用不顯著， 具體結果如表4。

uated positive symptom）; BLIPS = 短暫間歇性精神病性癥狀; GRD = 遺傳風險和衰退綜合征; COGDIS = 認知障礙

4 "討論

4.1 "CHR-P人群的臨床結局發展

本研究采用三水平元分析全面考察CHR-P人群的各維度臨床癥狀和功能的縱向發展， 并且綜述了各維度癥狀對隨訪功能的預測作用。結果發現， 平均隨訪2.39年后， 輕微陽性癥狀、陰性癥狀、瓦解癥狀、一般精神病理癥狀、情感癥狀、整體功能和角色功能均得到顯著改善， 但社會功能改善并不顯著; 基線的陰性癥狀、瓦解癥狀與隨訪功能有密切的關系。

CHR-P人群的臨床癥狀和功能隨著時間均有改善， 但改善程度存在差異。從效應量大小來看， 情感癥狀（Hedges’ g = ?0.84）和輕微陽性癥狀（Hedges’ g = ?0.79）改善程度較大， 陰性癥狀（Hedges’ g = ?0.45）、瓦解癥狀（Hedges’ g = ?0.42）和一般精神病理癥狀（Hedges’ g = ?0.42）有中等程度的改善。但癥狀的改善并沒有相應帶來明顯的功能改善， 整體功能（Hedges’ g = 0.47）僅有中等程度的改善， 角色功能（Hedges’ g = 0.28）改善程度較小， 而社會功能并沒有顯著的改善， 反映了癥狀改善與功能改善的一種不協調的模式。

本研究發現CHR-P人群輕微陽性癥狀和情感癥狀的較大改善， 陰性癥狀的改善較小， 與先前De Pablo等人（2021）元分析結果模式相一致。我們的元分析納入的文章排除了僅對CHR-P個體進行特定干預的研究， 以期能夠探究CHR-P人群癥狀和功能的隨時間的自然縱向變化， 但許多研究的被試仍來源于大型臨床服務， 不能排除臨床服務給予的特定干預（如認知行為治療、家庭治療等）和一般治療（如藥物治療、心理健康教育等）對CHR-P人群的癥狀和功能的改善作用（De Pablo et al.， 2021）。元分析結果反映了相比于陰性癥狀， 第二代抗精神病藥物可能對輕微陽性癥狀的改善具有更好的效果; 并且輕微陽性癥狀的易察覺性和對CHR-P人群帶來的痛苦會促使個體更積極地尋求幫助， 接受早期干預， 而一些陰性癥狀卻很難因個體主觀痛苦的自我報告而被發現（Gerritsen et al.， 2019）， 因此相比于陰性癥狀， 針對CHR-P人群輕微陽性癥狀的干預或治療更容易實施。同時， 結果也反映了陰性癥狀在CHR-P樣本中的持久性和難治性（Hovington et al.， 2012; De Pablo et al.， 2021）， 其原因之一可能是對于陰性癥狀的潛在結構的界定和測量并不準確。以往的五因素模型[即意志缺乏（Avolition）、快感缺失（Anhedonia）、情感平淡（Blunted affect）、社交退縮（Asociality）、思維活動貧乏（Alogia）]導致了特定陰性癥狀之間較大的異質性（Hovington et al.， 2012）， 而Li等人（2022）在精神分裂癥樣本中驗證了由動機與愉悅（motivation and pleasure， MAP）以及表達減少（diminished expression， EXP）構成的陰性癥狀兩因子模型具有最佳的數據擬合結果。這可作為未來研究的神經生物學和行為學框架， 澄清陰性癥狀的臨床表現和神經機制， 并尋找到針對于陰性癥狀的新的潛在干預靶點。

對于功能的縱向改變， CHR-P人群的整體功能和角色功能隨時間顯著改善， 而社會功能并沒有隨時間而顯著改善。首先， 本元分析納入的研究對于整體功能的測量大多采用功能大體評估量表（G1obal Assessment of Function， GAF; Hall， 1995）， 但此量表易受到癥狀嚴重程度的影響（Cornblatt et al.， 2007）， 即， 整體功能的改變除了有單純的功能改變以外， 還反映一部分癥狀改變的成分; 而且社會功能測量到的更多是與人交往的綜合功能表現， 癥狀改善了， 社會功能未必會有同等程度的改善（Oorschot et al.， 2012）， 這可能是整體功能改善顯著而社會功能的改善不顯著的原因。另外， 本元分析發現：CHR-P人群角色功能相較于社會功能更易得到改善。這提示相較于學習和工作表現上的受損， CHR-P人群在人際互動方面可能受到更大的影響， 包括交友、約會、解決人際沖突方面的能力都受到較大的損害， 且不易緩解（Cornblatt et al.， 2007）。以往研究結果同樣表明：角色功能隨時間會有效改善， 與精神病轉化關系不大， 但社會功能并不能隨著時間改善， 是精神病的一個穩定的預測因素（Cornblatt et al.，

2007）。Addington等人（2008）的橫斷研究發現CHR-P人群社會功能水平顯著低于健康對照組， 并且達到了精神分裂癥患者的社會功能損害水平， 而角色功能水平卻處于健康對照組和精神分裂癥患者組之間， 表明社會功能對于精神病病程的早期預測作用。因此， 本研究的結果反映CHR-P人群功能損害的核心特征是社會功能的損害， 如果沒有得到及時的干預， 會伴隨著人際關系的下降和社會支持的缺乏， 從而增加轉變為精神病的風險（Paetzold et al.， 2021）。綜上， 鑒于其對精神病早期預測作用和較難改善帶來的嚴重后果， 未來需要發展對社會功能損害更精確的早期篩查工具和針對性干預措施， 將社會功能作為未來針對CHR-P人群研究和干預的重要指標。

4.2 "癥狀與功能的縱向相關關系

癥狀與功能的關系的系統綜述表明， CHR-P人群的功能減退與特定癥狀有關。基線時的陰性癥狀、瓦解癥狀和情感癥狀顯著負向預測隨訪時期的整體功能， 而輕微陽性癥狀對于各維度功能的預測并不顯著， 這與在精神分裂癥患者樣本發現的結果一致（相比于陽性癥狀， 精神分裂癥患者的陰性癥狀與功能有更緊密關系， 參見Cotter et al.， 2014; Bergh et al.， 2016）; 基線的陰性癥狀也分別預測隨訪的社會功能和角色功能。該結果表明針對處于精神病早期的CHR-P人群， 陰性癥狀可能是影響該人群功能的關鍵， 以此啟示干預陰性癥狀可能會更有助于功能恢復。其中， 陰性癥狀與社會功能的緊密關聯可以作為未來研究的關注點。一項元分析表明， 還沒有任何干預手段能顯著改善CHR-P人群的社會功能（Devoe et al.， 2019）。而陰性癥狀——尤其是社交快感缺失——對社會功能具有顯著的預測作用， 以干預陰性癥狀為目標， 可能是改善CHR-P人群臨床結局（尤其是社會功能）的有效手段（Paetzold et al.， 2021）。

4.3 "調節效應

調節效應結果表明個體差異在CHR-P人群癥狀改善的重要性。CHR-P個體年齡越大， 情感癥狀隨時間的改善越小， 可能顯示了年輕個體具有較高的神經可塑性， 能夠更好地自然恢復或響應治療; 受教育程度越高的CHR-P個體， 其輕微陽性癥狀和陰性癥狀的改善更大， 可能表明高教育水平的個體具有更好的應對機制， 幫助個體有效管理和改善癥狀， 也提示提升受教育水平作為輔助治療的可行性（Bora， 2018）。年齡和教育水平等個體特征對癥狀變化起到顯著的調節作用， 提示對于CHR-P人群進行個性化干預的重要性， 對于CHR-P人群的研究也更應整合個體差異的因素， 以更加全面地理解其癥狀的發展進程（Fusar-Poli et al.， 2020）。另外， 在控制了年齡后， APS和BLIPS亞型的比例對情感癥狀變化的調節作用并不顯著， 表明CHR-P亞型對情感癥狀變化的影響可能受到其他因素的干擾。本研究并沒有發現隨訪時間對臨床結局改變的調節作用， 與De Pablo等人（2021）的結果不一致， 這可能是因為本研究納入的樣本隨訪時間大部分在2年以內（77.30%）。由于數據量的限制， 未來研究可以進一步探究異質性的來源， 如工作狀況（Cotter et al.， 2017）、共病（Usui et al.， 2022）、基線的藥物使用和隨訪時間（De Pablo et al.， 2021）。為了澄清調節效應， 也需要更多針對性的隨訪研究。

4.4 "意義和局限

本研究使用三水平元分析的方法對CHR-P人群的臨床癥狀和功能的縱向發展進行全面的量化分析， 并系統綜述了基線癥狀對功能的預測作用。本研究的理論和實踐意義如下：第一， 本研究納入最新的研究， 綜合分析CHR-P人群各維度的臨床癥狀， 并關注了特定的社會功能和角色功能， 更全面地綜述CHR-P人群的臨床結局的縱向發展， 有利于理解CHR-P人群精準的預后軌跡和提供更針對性的臨床服務。第二， 本研究首次綜述了CHR-P人群各維度基線癥狀對隨訪特定功能的預測作用， 拓展了癥狀和研究類型（Devoe et al.， 2020）， 揭示了陰性癥狀與CHR-P人群社會功能的重要關系， 為CHR-P人群的社會功能干預提出新思路。第三， 本研究揭示年齡、受教育程度、CHR-P亞型對于功能改變的顯著調節作用， 這為CHR-P人群癥狀與功能改變異質性背后可能的原因提供了實證依據。

本研究仍存在以下局限：第一， 對于變量的測量存在局限。本研究納入的文獻對于陰性癥狀的測量主要采用陽性與陰性癥狀量表、陰性癥狀評定量表（Scale for the Assessment of Negative Symptoms， SANS）等第一代陰性癥狀測量工具， 而最新的第二代陰性癥狀測量工具——簡明陰性

癥狀量表（Brief Negative Symptom Scale， BNSS）和陰性癥狀臨床評估訪談（Clinical Assessment Interview for Negative Symptoms， CAINS）——可以更精確地測量陰性癥狀的二因素本質：動機與愉悅、表達減少（Forbes et al.， 2010; Kirkpatrick et al.， 2011; Li et al.， 2022）; 而對于功能的測量也局限于量表的自我報告測量， 未來研究可以將采用更加客觀的測量指標的研究結果納入， 例如生態瞬時評估（Abel amp; Minor， 2021; Fulford et al.， 2021）。第二， 對于功能的定義存在局限。本研究對于功能的測量大多采用功能大體評估量表和社會和職業功能評估量表（Social and Occupational Functioning Assessment Scale， SOFAS）進行測量， 反映的是較為客觀的功能水平。但納入研究較少使用生活質量量表（Quality of Life Scale， QLS）測量CHR-P人群主觀的生活質量。相較于客觀的功能指標， 生活質量的主觀感受可能對于CHR-P人群的正常生活更有意義。未來研究可以關注CHR-P人群的生活質量的改變， 及特定癥狀對其改變的影響， 明確改善生活質量和功能的因素。第三， 對于結果異質性的探究存在局限。由于數據量限制， 本研究并沒有充分解釋臨床結局縱向變化的異質性， 未來研究可以納入更多潛在的調節變量澄清結果的異質性， 例如是否轉化為精神病， 是否接受干預; 其次， 雖然De Pablo等人（2022）對未轉化為精神病的CHR-P個體的臨床結局縱向發展進行了元分析， 但未來還需要專門探討未轉化者的社會功能和角色功能的發展。第四， 癥狀與功能的縱向相關關系結果還需進一步驗證。由于現有相關研究數量限制， 本研究僅對于癥狀與功能的縱向相關關系進行了系統綜述， 提示未來需要更多相關的實證研究驗證結果的可靠性， 以及進行全面的量化整合。

5 "結論

CHR-P人群的輕微陽性癥狀、情感癥狀改善較多， 陰性癥狀、瓦解癥狀、一般精神病理癥狀、整體功能、角色功能改善較小， 社會功能沒有隨時間而改善， 總體表現為癥狀改善比功能改善更多; 基線的陰性癥狀顯著預測隨訪時期的社會功能， 啟示我們可以將陰性癥狀和社會功能作為精神病早期階段的關注重點， 發展更多以陰性癥狀為目標的干預措施， 進而間接改善社會功能。

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Changes in symptoms and functional outcomes in individuals at clinical high-risk for psychosis： A systematic review and three-level meta-analysis

ZHAO Ziqing1， YU Jinting2， CHEN Jiayan3，4， WANG Yunru3，4，

HUANG Jia3，4， Raymond C.K. CHAN3，4

（1 Department of Psychology， Renmin University of China， Beijing 100872， China）

（2 School of Psychology， Beijing Sport University， Beijing 100091， China）

（3 Neuropsychology and Applied Cognitive Neuroscience Laboratory， CAS Key Laboratory of Mental Health，

Institute of Psychology， Chinese Academy of Sciences， Beijing 100101， China）

（4 Department of Psychology， University of Chinese Academy of Sciences， Beijing 100101， China）

Abstract： The symptoms and functional development of individuals at clinical high-risk for psychosis （CHR-P） exhibit considerable heterogeneity. It is important to understand the changes in symptoms and functional outcomes as well as their relationships in this population for early prevention of psychosis. This study conducted a three-level meta-analysis of 54 studies to comprehensively examine the longitudinal changes in various clinical symptoms and functional outcome among CHR-P individuals. We explored the predictive role of baseline symptoms on follow-up functional outcome. The results indicated significant improvements over time in attenuated positive symptoms， negative symptoms， disorganized symptoms， affective symptoms， general symptoms， global function， and role function. However， social function did not show significant improvement. Baseline negative symptoms significantly and negatively predicted follow-up global function， social function， and role function. Baseline disorganized symptoms， affect symptoms and general symptoms significantly and negatively predicted follow-up global function. Moderation analysis revealed that education level significantly moderated the longitudinal changes of attenuated positive symptoms and negative symptoms. Moreover， age， proportion of attenuated positive symptoms （APS） subgroup， and proportion of brief limited intermittent psychotic symptoms （BLIPS） subgroup significantly moderated the longitudinal changes in affective symptoms. This is the first study to examine the changes in specific function and the longitudinal predictive value of symptoms on functioning in CHR-P individuals. Persistence of negative symptoms and the social function impairments are core features of CHR-P individuals. It is necessary to target at negative symptoms in CHR-P individuals for improving their social functioning.

Keywords： clinical high-risk， longitudinal changes， three-level meta-analysis， negative symptoms， social function