CT影像特征預測胸腺上皮性腫瘤病理分型

摘要：目的" 探討基于臨床及CT影像特征構建機器學習模型預測胸腺上皮性腫瘤病理分型并評估其預測效能。方法" 回顧性收集2006年1月～2023年6月在南方醫科大學南方醫院經病理證實的221例胸腺上皮性腫瘤患者資料，包括臨床信息、CT影像和病理結果，并根據簡化病理分型將患者分為低危型（A、AB、B1型）和高危型（B2、B3、胸腺癌）。以7：3的比例將患者隨機劃分為訓練集（n=159）和驗證集（n=62）；在訓練集中，采用單因素Logistic回歸分析低危組和高危組臨床及CT特征的差異性，應用逐步回歸和LASSO回歸進一步降維篩選特征，構建4種機器學習模型（Logistic回歸、隨機森林、決策樹和支持向量機模型）。在驗證集中通過ROC曲線分析曲線下面積評價模型預測效能。結果" 221例胸腺上皮性腫瘤患者中105例為低危型（訓練集74例，驗證集31例），116例為高危型（訓練集85例，驗證集31例）。單因素分析結果顯示，高危組與低危組比較性別、胸痛差異有統計學意義（Plt;0.05）；通過逐步回歸法選取3個CT影像特征（腫瘤強化程度、心包或大血管侵犯、胸膜侵犯）構建多因素Logistic回歸模型，通過LASSO回歸分析最終篩選出8個臨床及CT影像特征構建隨機森林、決策樹及支持向量機模型。模型在訓練集上的曲線下面積分別為0.793、0.854、0.761、0.816，在驗證集上的曲線下面積分別為0.819、0.742、0.710、0.811。結果表明Logistic回歸模型泛化性優于其他3個模型。 結論" 基于CT影像特征構建的Logistic回歸模型在預測胸腺上皮性腫瘤病理分型上具有良好的診斷效能，有望協助臨床早期無創性識別高危型胸腺瘤及胸腺癌。

關鍵詞：胸腺上皮性腫瘤；影像學特征；臨床特征；預測模型

Prediction of pathological classification of thymic epithelial tumors based on" CT imaging features

ZHAO Jing1， HUANG Xiaomei2， YANG Jun3， LUO Zhendong4， ZENG Weixiong1， ZHANG Ni1， QIN Genggeng1， WEN Ge1

1Department of Radiology， 2Department of Medical Imaging Education and Research， Nanfang Hospital， Southern Medical University， Guangzhou 510515， China; 3Department of Radiology， The Tenth Affiliated Hospital of Southern Medical University， Dongguan 523050， China; 4Department of Radiology， the University of Hong Kong-Shenzhen Hospital， Shenzhen 518000， China

Abstract： Objective To investigate the construction and predictive performance of machine learning models based on clinical and CT imaging features for predicting pathological subtypes of thymic epithelial tumors （TETs）. Methods This retrospective study included data from 221 patients with pathologically confirmed TETs at Nanfang Hospital， Southern Medical University， between January 2006 and June 2023. The data collected included clinical information， CT images， and pathological results. According to simplified pathological classification， the patients were classified into low-risk group （type A， AB， B1） and high-risk group （type B2， B3， thymic carcinoma）. The included cases were randomly divided into the training set （n=159） and the validation set （n=62） at a ratio of 7：3. In the training set， univariate logistic regression was used to analyze the differences of clinical and CT characteristics between low-risk group and high-risk group. Feature selection was performed using stepwise regression and LASSO regression to construct four machine learning models， that were logistic regression， random forest， decision tree， and support vector machine. Model performance was evaluated in the validation set by AUC. Results Among 221 cases of thymic epithelial tumors， 105 cases were low-risk type （74 in training set， 31 in validation set） and 116 cases were high-risk type （85 in training set， 31 in validation set）. The results of univariate analysis showed that there were significant differences in sex and chest pain between high-risk group and low-risk group （Plt;0.05）. Three CT features （tumor enhancement， pericardial or great vessel invasion， and pleural invasion） were selected using stepwise regression to construct a multivariate logistic regression model. Eight clinical and CT imaging features were selected through LASSO regression analysis for constructing random forest， decision tree， and support vector machine models. The AUCs for the models in the training set were 0.793， 0.854， 0.761， and 0.816， and in the validation set， they were 0.819， 0.742， 0.710， and 0.811， respectively. These results indicate that the logistic regression model has better generalization performance than the other three models. Conclusion The logistic regression model based on CT imaging features shows good diagnostic performance in predicting pathological subtypes of TETs and has potential for assisting clinicians in the early non-invasive identification of high-risk thymic tumors and thymic cancer.

Keywords： thymic epithelial tumors; imaging features; clinical features; prediction model

胸腺上皮性腫瘤（TETs）是一種來源于胸腺上皮組織的臨床相對罕見的惰性腫瘤。病灶通常位于前縱隔，早期多無體感癥狀，隨著腫瘤的增大，逐漸壓迫縱隔局部，出現胸悶、氣短等壓迫癥狀，約1/3的患者伴自身免疫性疾病［1］。2021年《WHO胸部腫瘤分類》第五版對TETs組織學分型進行了修訂［2］；多數研究者根據臨床需求將TETs分型簡化分為低危型（A、AB、B1型）和高危型（B2、B3、胸腺癌）［3-5］；目前TETs的治療方案選擇依病理分型而異，低危患者以手術切除為主，而高危患者通常予以術前輔助放、化療等綜合治療方案治療［6-8］。因此提高TETs術前簡化病理分型的精準診斷，可為臨床治療方案的決策提供依據。

CT是TETs治療前影像學評估的首選檢查方式，但在TETs簡化病理亞組分型中有較多重疊特征，導致CT難以有效區分［9-10］。機器學習作為人工智能的重要分支，可以通過復雜的算法來分析大量數據，識別高維數據特征中的內在聯系，并針對特定任務完成分類和預測工作，在醫學領域的應用十分廣泛。機器學習可以聯合臨床及影像特征等不同模態的特征信息，基于不同的分類算法構建多種分類模型進行預測，有助于提高預測精度［11］。有研究提出，機器學習有望作為術前評估TETs手術入路的一種重要手段［12］。既往也有學者基于CT影像組學構建機器學習分類模型模型，并將其用于鑒別診斷TETs危險度［13］；也有研究利用CT影像組學預測TETs的簡化病理分型，其模型也具良好的診斷效能［14］。但上述研究均樣本量較小，也未考慮TETs患者臨床特征資料是否有助于提高CT影像診斷效能。本研究通過擴大樣本量納入221例TETs患者并收集其臨床及CT影像資料，構建臨床聯合影像特征的TETs簡化病理分型機器學習預測模型，并分析其預測效能，以期進一步為臨床治療決策提供依據，協助臨床早期無創性識別高危型胸腺瘤及胸腺癌。

1" 資料與方法

1.1" 一般資料

本研究為回顧性研究，已獲南方醫科大學南方醫院倫理委員會審核批準并豁免簽患者知情同意書（審批號：NFEC-2021-289）。回顧性收集2006年1月～2023年6月南方醫科大學南方醫院經手術和穿刺活檢病理證實的221例TETs患者的臨床及影像學資料。納入標準：經穿刺活檢或手術病理證實為TETs，且簡化病理分型為低危型和高危型；患者術前或治療前均行CT平掃及增強檢查，圖像清晰，病灶內無明顯噪聲；手術與CT檢查時間間隔小于1月；患者臨床資料完整。排除標準：復發性TETs；病理分型不明確者；腫瘤最長直徑lt;1 cm者；合并其他胸部腫瘤者或其他惡性腫瘤者。

1.2" 方法

1.2.1" 臨床特征資料收集" "參照既往流行病學研究結果［15］，收集患者臨床特征資料，包括年齡、性別、主要癥狀或體征（胸悶、氣短、咳嗽、胸痛、胸骨痛、背部疼痛、壓迫感）以及是否合并重癥肌無力。

1.2.2" TETs簡化病理分型數據收集" "所有患者均經穿刺活檢或手術獲取病理標本，并經組織病理學檢查取得最終病理診斷分型結果。對患者組織病理檢查結果進行分型時，參照2021年WHO病理組織學分類標準重新對患者進行整理分類，將混合病理分型的按惡性程度高的進行劃分，如B1/B2型TET按B2型分類。簡化病理分型參照文獻［16-17］的分類標準分為低危型（A、AB、B1型）和高危型（B2型、B3型和胸腺癌）。納入病例以7：3的比例隨機分為訓練集159例（n=159，低危74例，高危85例）和驗證集（n=62，低危31例，高危31例）。

1.2.3" TETs患者CT數據收集" "CT數據采集：CT儀器包括GE 64-slice CT、Philips 256-slice CT及Siemens SOMATOM Definition CT和SOMATOM Force CT。掃描時囑患者仰臥，并指導患者進行呼吸配合。掃描參數設置：范圍胸廓入口至膈下水平；電壓120 kV，電流200 mAs，層厚5 mm，矩陣 512×512，螺距1.0 mm。增強掃描采用碘海醇（300 mgI/mL），總量60～80 mL。

1.2.4" CT征象評估" "由2位具有10年以上工作經驗高年資影像診斷醫師對入組病例圖像獨立閱片，觀察者僅被告知腫瘤為TETs，不告知具體病理分型，在CT圖像縱隔窗上評估并記錄腫塊大小（軸位圖像上選取腫塊最大截面上的長徑及與其垂直的短徑）、位置（是否跨越中線，以軸位圖像上胸骨和胸椎中心連線與縱隔占位的關系來衡量，偏差超過1 cm定義為跨越）、形態（圓形或橢圓形、不規則形）、分葉（有、無）、壞死或囊變（有、無）、鈣化（有、無）、平掃密度均勻（是、否）、平掃CT值、強化程度（輕度、中度、明顯，腫瘤實質成分強化與平掃CT值相差gt;40 Hu為明顯強化，gt;20 Hu為中度強化，lt;20 Hu為輕度強化）、縱隔脂肪線（清楚、模糊、消失）、縱隔腫大淋巴結（淋巴結短徑gt;1 cm定義為腫大淋巴結）、遠處轉移（有、無）、肺內轉移（有、無）、心包或大血管侵犯（有、無）、胸膜侵犯（有、無）、肺部侵犯（有、無，腫塊-肺界面呈尖角或鋸齒狀）、胸骨骨質破壞（有、無）、心包積液（有、無）、胸腔積液（有、無）；綜合兩位醫師的結果做最終判定，當兩位醫師意見不一致時通過討論達成一致。

1.2.5" 模型構建及效能評價" "將低危型和高危型患者的臨床特征資料進行比較，篩選出組間存在差異的臨床特征資料；通過單因素Logistic回歸進行特征篩選，進一步使用逐步回歸和LASSO特征選擇方法進行降維和篩選，去除冗余的參數，以減少數據過擬合的影響。選取最優的臨床及影像學特征基于訓練集構建TETs簡化病理分型的4種預測模型，分別是邏輯回歸（LR）、隨機森林（RF）、決策樹（DT）和支持向量機模型（SVM），并采用10折交叉驗證進行模型內部驗證。基于驗證集，使用上述通過內部檢驗的模型預測患者分型，并比較其與真實分型的差異。模型預測效能評價指標包括曲線下面積（AUC）值、準確率、敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值，其中以AUC值為主要評價指標；采用 Delong 檢驗比較不同診斷模型的診斷效能；檢驗水準α為雙側0.05。

1.3" 統計學分析

采用SPSS25.0及R語言軟件進行數據分析。計數資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本的t檢驗。以Plt;0.05為差異有統計學意義。2位高年資醫師分別完成221例TETs患者CT圖像特征分析，在訓練集隨機抽取30例患者，由另一名高年資對其影像數據進行二次評價，比較數據結果的一致性；使用Kappa系數或ICC值評估影像醫師間一致性。Kappa系數0.61～0.8為高度一致性，0.81～1為幾乎完全一致；ICC值gt;0.7，認為具有較高一致性。檢驗水準α為雙側0.05。

2" 結果

2.1" 臨床資料

本研究221例TETs患者中，低危組105例（A型31例，AB型39例、B1型35例），高危組116例（B2型40例，B3型42例，胸腺癌34例）。高危組中，男性顯著多于女性（Plt;0.05）；低危組與高危組年齡的差異無統計學意義（P=0.167）；221例中66例患者為查體發現，出現胸悶、胸痛、咳嗽等癥狀43例，其中胸痛在兩組間的差異具有統計學意義（Plt;0.05）；共55例患者出現重癥肌無力，兩組差異無統計學意義（P=0.392，表1）。

2.2" 影像資料

TETs高危組和低危組腫塊長徑和短徑的差異無統計學意義（P=0.090、0.868），但高危組腫塊長徑和短徑的最大值及最小值均大于低危組；腫瘤形態低危組以類圓形或橢圓形居多，67例（63.8%），高危組以形態不規則居多，71例（61.2%）；低危組72例（68.6%）偏側生長，33例（31.4%）跨越中線；高危組56例（48.3%）偏側生長，60例（51.7%）跨越中線；低危組13例（12.4%）侵犯心包或大血管，1例（1.0%）遠處轉移；高危組57例（49.1%）侵犯心包或大血管，15例（12.9%）遠處轉移；腫塊分葉、跨越中線、遠處轉移、肺內轉移、心包或大血管侵犯、胸膜侵犯、胸腔積液、肺部侵犯、腫塊形態（類圓形或橢圓形、不規則形）及CT增強程度的差異有統計學意義（Plt;0.05，表2）。

2.3" 觀察者間一致性評價

觀察者間影像學特征Kappa系數、ICC值為0.651～1.000（Plt;0.05），一致性高。

2.4" 臨床及CT影像學特征篩選

在訓練集中，首先通過單因素Logistic篩選出9個特征，進一步采用逐步回歸法篩選出3個特征（腫瘤強化程度、心包或大血管侵犯、胸膜侵犯），進而構建多因素Logistic回歸模型（表3）；采用LASSO篩選出最優的8個特征（性別、胸痛、分葉、縱隔脂肪線、強化程度、心包或大血管侵犯、胸膜侵犯、胸腔積液）構建RF、DT和SVM模型（圖1）。單因素Logistic回歸分析顯示，性別、胸痛、分葉、跨越中線、強化程度、心包或大血管侵犯、肺部侵犯、胸膜侵犯可能是高危組的危險因素，而腫瘤形態（圓形或橢圓形）是潛在的保護因素；多因素Logistic回歸結果顯示，腫瘤強化程度、心包或大血管侵犯、胸膜侵犯是高危組的獨立預測因素，對應的OR值分別為3.36（95%CI：1.49～7.57，P=0.003）、4.38（95%CI：1.67～11.46，P=0.003）、5.51（95% CI：1.32～23.10，P=0.019）。2.5" 基于臨床及影像學特征的TETs病理分型診斷模型的預測效能

ROC曲線顯示，訓練集LR模型的AUC為0.793，RF模型為0.854，DT模型為0.761，SVM模型為0.816（圖2A）；驗證集LR模型的AUC值為0.819，RF模型為0.742，DT模型為0.710，SVM模型為0.811（圖2B）。各模型預測效能均較好；RF和SVM模型在訓練集AUC值優于LR模型，但在驗證集RF模型AUC值下降；Delong檢驗顯示訓練集中RF與DT、RF與SVM、SVM與DT模型間診斷效能差異有統計學意義；驗證集中SVM與DT模型間診斷性能差異有統計學意義；各模型準確率、敏感度、特異度、陽性和陰性預測值（表4）。

3" 討論

TETs易發生于中老年人，極少數發生在兒童及青少年，男女發病率相等［18-19］。有研究顯示兒童發病率僅0.15%［19］；本研究20歲以下2例，均為高危型，與文獻報道一致。由于胸腺隨著年齡增長不斷退化，年齡越小，胸腺細胞功能越活躍，越利于高風險腫瘤細胞的生長，因此筆者認為兒童及青少年的TETs高危型發病率更高；腫瘤較小時，通常無癥狀，患者多為查體發現；部分患者出現胸悶、胸痛、咳嗽等癥狀，部分合并重癥肌無力。本研究中兩組間胸痛癥狀的發生差異有統計學意義（Plt;0.05），而重癥肌無力的差異則無統計學意義（P=0.392），這與部分研究結果一致：有研究認為胸腺癌（50.0%）更易出現胸痛［20］。本研究出現胸痛的高危組（30例）患者中16例（53%）為胸腺癌，一方面可能由于高危型TETs腫瘤更大，對縱隔局部的壓迫明顯，進而導致高危型存在更高胸痛風險，另一方面高危型TETs容易侵犯周圍組織結構（肺、胸膜、心包或大血管），繼而會出現胸痛癥狀；文獻報道TETs合并重癥肌無力的發病率各有不同，有文獻顯示15%～20%，也有文獻顯示30%～50%［21-23］，本組病例合并重癥肌無力55例（24.9%），其中B型43例（78%），以B2（n=15，27.2%）、B3（n=15，27.2%）型最多見，結果與文獻基本一致。

CT是臨床術前診斷TETs應用最廣泛的影像學檢查手段，從CT圖像中提取影像學特征符合實際臨床工作流程，且可以清晰地展示腫瘤的密度和形態特征，能區分TETs不同病理分型特點［24-26］。本研究中低危組TETs腫瘤形態規則，呈類圓形或橢圓形，較少出現分葉；高危組腫瘤形態不規則，可見分葉、棘狀突起和鋸齒征，與文獻報道一致［27］；高危組更容易出現對周圍結構侵犯及轉移，縱隔脂肪線模糊、消失。Jeong等［17］報道，腫瘤的形態、縱隔脂肪線和大血管侵犯是區分病理分型有用的CT特征。腫塊大小在本組病例中差異無統計學意義，但高危組腫塊長徑和短徑的最大值及最小值均大于低危組。有研究顯示，腫瘤大小和病理學分類是預測TETs局部侵犯的重要因素，gt;6 cm的腫瘤局部侵犯風險更高［28］。本研究中，低危組縱隔脂肪線清晰（n=70）明顯多于高危組（n=49）；縱隔脂肪線模糊、消失高危組（n=39、28）多于低危組（n=24、7）；高危組腫瘤容易侵犯胸膜，繼而出現胸腔積液。有學者認為強化程度越高意味著腫瘤侵襲性能可能越低［29］，本組高危組TETs更多出現輕中度強化，與文獻報道基本一致。

TETs病理分型是目前臨床公認影響TETs患者治療和預后的重要因素［30-31］。因此，治療前TETs準確的病理分型診斷成為臨床治療決策和預后評估的關鍵。本研究通過特征篩選降維后，提取了最優的臨床影像特征構建4種機器學習模型，結果顯示：LR模型的敏感度優于另外3種模型，RF模型特異度最佳；4種模型都顯示出較好的預測效能。Delong檢驗顯示，在訓練集中，RF與DT、RF與SVM、SVM與DT模型間診斷效能差異有統計學意義；驗證集中，SVM與DT模型間診斷性能差異有統計學意義。RF模型在訓練集AUC值最高，但在驗證集AUC值明顯下降，這可能是由于臨床特征數據分布不均勻，機器學習模型出現了過擬合現象。LR模型在驗證集AUC值較好，顯示出良好的泛化能力。SVM模型在訓練集AUC值優于LR模型，驗證集依然比較穩定。本研究中，多個CT影像特征在組間有統計學意義，但在多因素Logistic回歸分析結果中只有3個特征納入模型；LR模型較其他3個模型更為簡單，并且只需CT影像特征就能在預測TETs低危組和高危組方面有較高的準確性和區分力；LR的可解釋性強，臨床醫生對模型輸出的結果容易解讀。因此本研究推薦的最佳模型是LR預測模型，它具有較高診斷效能。

本研究的局限性：CT圖像數據來源于不同的CT機型，不同CT圖像參數可能存在一定差異；病例來源于同一中心，將來模型需要在多個中心的數據上得到進一步的外部驗證；本研究為回顧性研究，納入的病例均具備CT圖像，在病例納入時可能存在選擇偏倚。

綜上所述，本研究通過比較4種機器學習模型的分類性能，評估了基于臨床和CT影像特征預測TETs簡化病理分型的有效性，證明了基于CT影像特征構建的LR模型在預測病理分型上具有良好的診斷效能，特別是在高危型胸腺瘤及胸腺癌的早期無創性識別中具有重要的臨床價值。這一研究為將來在臨床實踐中推廣應用基于機器學習的測胸腺上皮性腫瘤簡化病理分型輔助診斷工具提供了重要的理論支持和實踐依據。

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（編輯：林" 萍）