新型胃泌素釋放肽受體靶向PET分子探針應用于腫瘤顯像的研究進展

摘要：胃泌素釋放肽受體（GRPR）是一種屬于鈴蟾肽受體家族的G蛋白偶聯受體，主要分布于整個胃腸道和中樞神經系統，通過與其配體胃泌素釋放肽結合發揮生物學作用。近年研究發現，GRPR在許多惡性腫瘤中過度表達并參與惡性腫瘤的發生發展，如乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌和多形性膠質母細胞瘤等。正電子發射計算機斷層掃描（PET）是一種通過檢測放射性標記物質在人體內部的分布和濃度來提供圖像的醫學成像技術，能夠提供更全面、準確的診斷信息。已有研究表明靶向GRPR的PET顯像在多種惡性腫瘤的診斷、治療監測和預后評估等方面發揮重大作用，因此，開發特異性強、親和性高的GRPR探針對腫瘤的診斷與治療意義重大。本文針對已報道的新型GRPR靶向PET分子探針的種類及腫瘤顯像的應用展開綜述，以期為GRPR靶向PET分子探針的研發及臨床轉化提供新思路和新方向。

關鍵詞：胃泌素釋放肽受體；正電子發射斷層掃描成像；分子探針；腫瘤

Research progress of novel gastrin releasing peptide receptor-targeted PET molecular probes for tumor imaging

WU Jun1， 2， MIAO Zengli1， 2

1The Second People's Hospital of Wuxi， Nanjing Medical University， Wuxi 214043， China; 2Department of Neurosurgery， The Second People's Hospital of Wuxi， Wuxi 214043， China

Abstract： Gastrin?releasing peptide receptor （GRPR） is a G protein-coupled receptor belonging to the bombesin receptor family， mainly distributed throughout the gastrointestinal tract and central nervous system， exerting biological functions by binding with its ligand gastrin-releasing peptide. Recent studies have found that GRPR is overexpressed in many malignant tumors and is involved in the development of malignancies such as breast cancer， prostate cancer， lung cancer， pancreatic cancer， and medulloblastoma. Positron emission tomography （PET） is a medical imaging technique that provides images by detecting the distribution and concentration of radiolabeled substances within the body， offering more comprehensive and accurate diagnostic information. Existing research has shown that GRPR-targeted PET imaging plays a significant role in the diagnosis， treatment monitoring， and prognosis assessment of various malignant tumors. Therefore， the development of highly specific and high-affinity GRPR probes is of great significance for the diagnosis and treatment of tumors. This article provides a review of the types of novel GRPR-targeted PET molecular probes reported and their applications in tumor imaging， aiming to offer new ideas and directions for the research and clinical translation of GRPR-targeted PET molecular probes.

Keywords： gastrin releasing peptide receptor; positron emission tomography imaging; molecular probe;tumor

胃泌素釋放肽受體（GRPR）屬于G蛋白偶聯受體家族，具有7個跨膜結構域，主要分布于胃腸道組織和中樞神經系統［1］ 。GRPR的信號傳導通路涉及多種分子和通路：胃泌素釋放肽（GRP）結合到GRPR上，引發GRPR的激活，激活的GRPR會與G蛋白（主要是Gq/11型G蛋白）結合，導致G蛋白的活化，活化的G蛋白會激活磷脂酶C。磷脂酶C的激活會導致細胞膜上磷脂酰肌醇二磷酸的水解，產生二磷酸肌醇和二磷酸肌醇二酯。二磷酸肌醇會促使細胞內Ca2+釋放，導致細胞內Ca2+濃度升高。二磷酸肌醇二酯則會激活蛋白激酶C。Ca2+和蛋白激酶C在細胞內會引發一系列的生物效應，如基因轉錄、蛋白翻譯等，從而影響細胞的生理功能［2］ 。GRPR在生理和病理生理過程中也具有廣泛的作用，其生物學功能包括調節平滑肌收縮、胃酸分泌、體溫調節、葡萄糖攝入、神經肽和激素分泌以及突觸傳遞調節［3］ 。研究指出，GRPR的異常表達與腫瘤的發生發展密切相關：其在多種腫瘤類型中高度表達，包括前列腺癌、乳腺癌、結腸癌、肺癌、頭頸部鱗狀細胞腫瘤、胰腺癌和中樞神經系統腫瘤等，而在健康組織中生理表達較差［4］ ，成為臨床診斷和治療的有效分子靶點。

鈴蟾肽（BBN）是一種從鈴蟾皮膚中分離得到的14個氨基酸肽，與GRP直系同源基因。GRP和BBN共有高度保守的7個氨基酸的c末端序列，因此兩者具有基本相同的生理作用［5］ ，且都可以作為配體與GRPR結合產生生物學效應。

PET技術是一種重要的分子影像學方法，用于觀察人體內部的生物活動。近年來，PET技術的優勢越來越受到人們的關注，例如高分辨率和敏感度、高特異性、全身顯像、安全性高等。隨著技術的發展，PET技術越來越多地與其他成像技術（如MRI、CT等）相結合，形成多模態成像系統，這種結合可以提供更全面的信息，促進了精準醫學的發展，并且不斷有新型放射性示蹤劑被開發出來，用于在PET掃描中可視化不同生物過程和疾病標記物，這可以更全面地了解疾病的機制。總之，PET在技術進步和臨床應用方面都取得了重大進展，為醫學研究和臨床實踐帶來了許多優勢。

傳統影像學技術，如X射線、CT、超聲及MRI在腫瘤的診斷和預后評估均具有一定的貢獻，然而對于腫瘤的早期診斷及微轉移灶檢出能力也有一定的局限性。基于靶點的PET成像可以在組織的結構形態發生改變之前，捕捉到分子及細胞水平的變化，有利于早期發現微小病灶，并且可用于鑒別診斷及療效追蹤［6］ 。目前，傳統的PET分子探針（如18F-FDG等）的應用存在局限性。例如，18F-FDG在包括某些器官（大腦、心臟和棕色脂肪）的生理攝取，與非腫瘤背景相比，腫瘤攝取率相對較低，甚至在治療前也是如此［7］ ；18F-FDG在乳腺癌和前列腺癌中的作用也有限：在前列腺癌中不足以用于診斷、分期和監測；在乳腺癌中，它不能區分腫瘤與急慢性炎癥和良性局灶性乳腺腫塊［8］ 。因此，基于腫瘤新靶點開發新型PET分子探針對腫瘤的診斷、定位以及早期分期仍然具有重要的臨床價值。本文基于腫瘤新靶點GRPR，對新型PET分子探針的分類及臨床顯像應用展開綜述。

1" 新型GRPR靶向PET分子探針的概述

目前針對GRPR靶點的放射性配體可分為GRPR激動劑和GRPR拮抗劑，兩者均由BBN或GRP修飾而得到。BBN（6/7-14）和GRP（20-25）分別是目前最常用的BBN和GRP修飾序列。由于GRPR激動劑會引起消化道不良反應［9］ ，相比較而言，GRPR拮抗劑更適用于分子探針研究，更具有較好的生物安全性［10］ 。因此，GRPR拮抗劑被廣泛作為PET分子探針進行開發并進行臨床應用研究。

1.1" 基于BBN開發的PET分子探針

基于天然十四肽BBN類似物已被陸續開發并應用于靶向GRPR的腫瘤PET顯像。AMBA（DOTA-Gly-4-aminobenzyl-BBN（7-14））是目前靶向GRPR的PET分子探針中最常用的強效GRPR激動劑[11]，通用螯合劑DOTA通過Gly-4-氨基苯甲酰連接劑偶聯到BBN（7-14）的Gln7上，從而允許穩定結合臨床相關的放射性金屬，比如用68Ga、18F、64Cu、99mTc等進行放射性標記用于腫瘤顯像，或者用177Lu進行放射性標記用于放射性治療。

GRPR拮抗劑通過修飾天然BBN基序的肽鏈，特別是c端Leu-Met-NH2二肽而產生，最顯著的修飾包括截斷最后一個c端Met和第二個殘基暴露的羧基的酯化反應。肽鍵的減少，關鍵氨基酸被它們的對應物或其他殘基取代，所有的這些都產生大量有效的GRPR拮抗劑[4]。目前，已報道用于腫瘤PET顯像的有代表性的基于BBN類似物的GRPR拮抗劑有4種類型：第一種是SB3（DOTA-AMA-DGA-[DPhe6，Leu13-NHEt]BBN（6-13）），BBN去除最后一個氨基酸后，先通過乙酰胺化法偶聯得到[DPhe6，Leu13-NHEt]BBN（6-13），然后再偶聯對氨基甲基苯胺-二甘醇酸（AMA-DGA）連接子和螯合劑DOTA得到SB3[12]。第二種是RM2（DOTA-Pip-[DPhe6，Sta13，Leu14-NH2]BBN（6-14））。在BBN（7-14）序列中，二肽Sta13-Leu14-NH2（Sta，4-氨基-3-羥基-6-甲基庚酸）取代了c端Leu13-Met14-NH2得到[DPhe6，Sta13，Leu14-NH2]BBN（6-14），然后偶聯帶正電荷的Pip（4-氨基-1-羧甲基-哌啶）連接劑和螯合劑DOTA，最終可得到RM2[13]。第三種是RM26（NOTA-PEG3-[DPhe6，Sta13，Leu14-NH2]BBN（6-14）），將RM2中的DOTA替換成NOTA，并通過PEG3連接子偶聯[DPhe6，Sta13，Leu14-NH2]BBN（6-14）得到RM26[14]。第四種是AR（PEG4-[DPhe6，Sta13，Leu14-NH2]BBN（6-14）），它可通過將RM26中的NOTA-PEG3替換成PEG4得到[15]。

1.2" 基于GPR開發的PET分子探針

GRP的c端片段對GRPR具有親和力，因此，GRP（20-25）常被用作靶向GRPR的多肽序列。NeoBOMB1（DOTA-AMA-DGA-[DPhe19， Gln20， His25-NHR]GRP（20-25））是一種有代表性的基于GPR的GRPR拮抗劑，用連接基團DOTA-AMA-DGA偶聯[DPhe19， Gln20，His25?NHR]GRP（20?25）可以得到［16?18］ 。基于NeoBOMB1，有研究者對其進行化學修飾，使其適應于治療應用，產生了ProBOMB1（ProBOMB1，DOTA?pABzA?DIG?D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-ψ-Pro-NH2 ）［19］ 。但是，基于GRP的GRPR激動劑尚未見報道。

2" 新型GRPR靶向PET分子探針的腫瘤顯像

2.1" 前列腺癌顯像研究

過去十年間，前列腺特異性膜抗原（PSMA）和GRPR是前列腺癌中兩個最受歡迎的靶點，它們都在前列腺癌上高表達。PSMA已被證明是前列腺癌診斷和治療的潛在靶點［20］ 。然而，一項關于1256例患者PSMA成像的Meta分析報告稱，PSMA檢測前列腺癌的敏感性為70%，檢測淋巴結轉移的敏感性為61%［21］ ，即前列腺癌PSMA靶向成像的敏感性還遠不夠高。

近年來，有關前列腺癌中靶向GRPR的PET顯像成為研究熱點。有學者合成了一種靶向GRPR分子探針64Cu-NOTA-8-Aoc-BBN（7-14）NH2，并且在前列腺癌小鼠模型中證明該探針對GRPR具有很高的選擇性和親和力，體內和體外動力學穩定性非常高，產生了高對比度、高質量的PET圖像［22］ 。一項臨床前研究比較了44Sc-NODAGA-AMBA和68Ga-NODAGA-AMBA在前列腺癌異種移植小鼠的顯像效果，顯示44Sc標記探針有著更高的攝取，有望成為一種新型有價值的放射示蹤劑［23］ 。一項關于原發性前列腺癌的68Ga-SB3 PET/CT成像的I期研究指出GRPR拮抗劑68Ga-SB3具有良好的成像質量，在原發性前列腺癌患者中使用是安全的，同時其對早期前列腺癌也有很高的敏感度［24］ 。同時另一項臨床研究報道68Ga-SB3 PET/CT顯示了約50%的進展期和轉移性前列腺癌患者的病變，預期在原發性前列腺癌患者中，病變顯示數量會更高［12］ 。以上兩項研究說明68Ga-SB3可以作為一種有吸引力的工具，用于前列腺癌的分期和監測。一項研究對15例前列腺癌根治術前患者行68Ga-RM2 PET檢查，14例（93%）發現至少有一個與腫瘤病理表現相對應的68Ga-RM2攝取增加的病灶，提示68Ga-RM2 PET檢查結果與組織病理之間一致性［25］ 。同時，研究表明68Ga-RM2 PET/CT也有助于定位前列腺癌復發［26］ 。有學者合成了一種新型靶向GRPR PET示蹤劑64Cu-DOTHA2-PEG-RM26，并在前列腺癌模型小鼠中評估了其顯像潛力，結果證實了前列腺癌對該示蹤劑具有高特異性攝取，可以通過PET顯示出腫瘤［27］ 。一項研究將68Ga-BBN與68Ga-RM26做了直接比較，發現68Ga-RM26安全有效并且優于68Ga-BBN［28］ 。也有學者報道了55Co-NOTA-PEG2-RM26，發現其在前列腺癌異種移植小鼠腫瘤病灶中高攝取，是一種很有前途的PET顯像劑［29］ 。一項研究對4例新診斷前列腺癌患者進行了64Cu-CB-TE2A-AR06 PET/CT檢查，64Cu-CB-TE2A-AR06展現出了非常好的成像特征［15］ 。有學者探索了一種新的GRPR拮抗劑NeoBOMB1的使用，提出68Ga或177Lu標記的NeoBOMB1具有良好的腫瘤攝取和良好的藥代動力學，可用于表達GRPR的腫瘤的成像和治療［18］ 。基于此，有研究對NeoBOMB1進行化學修飾，產生了ProBOMB1，與68Ga-ProBOMB1相比，68Ga-NeoBOMB1具有出色的GRPR成像特性，但其具有較高的胰腺攝取［30］ ；與177Lu-NeoBOMB1相比，用177Lu標記ProBOMB1作為治療劑使用，盡管其具有更低的胰腺攝取和更快的清除速度的優勢，但腫瘤保留率較低［19］ 。因此，NeoBOMB1和ProBOMB1應當在胰腺低攝取和腫瘤高保留率方面得到進一步優化。

近年來也有文獻提出雙特異性異二聚體分子概念，即同時針對PSMA和GRPR兩個靶點，可能顯著改善前列腺癌的成像和治療［20］ 。有研究用18F標記NOTA-GRPR-PSMA后對前列腺癌患者進行PET檢查，結果顯示了該探針具有同時靶向PSMA和GRPR用于前列腺癌成像的潛力［31］ 。另一項研究設計并合成了雙特異性二聚體Glu-urea-Lys（Ahx）-HBED-CC-BZH3，并用68Ga標記后研究了其體內靶向性，研究結果顯示該PET 示蹤劑在體內和體外均對PSMA和GRPR受體具有雙特異性，并且提出雙靶點探針可能會提高診斷敏感性和治療效率［32］ 。一項研究報道了靶向GRPR/PSMA PET分子探針64Cu-[DUPA-6-Ahx-（NODAGA）-5-ava-BBN（7-14）NH2]，但是前列腺癌和GRPR/PSMA陽性組織的攝取和保留并不優于其他已報道的同類探針［33］ 。此后，該研究團隊又開發出了3種具有相同分子設計的異質二聚體，它們在前列腺癌成像中都顯示出了很有前景的結果［34-36］ 。相較于GRPR激動劑，GRPR拮抗劑對于人體的不良反應少，近年來也有研究者基于此開發出來許多新型PET分子探針，例如125I-BO530［37］ 、111In/68Ga-BQ7800［38］ 、111In-BQ7812［39］ 等。

2.2" 乳腺癌顯像研究

乳腺癌是全世界女性最常見的癌癥。針對乳腺癌細胞上過表達的分子標記物的受體靶向核成像為乳腺癌成像提供了一種敏感和特異的方法。目前，雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體2（HER2）、生長抑素受體（SSTRs）、GRPR等靶向的分子探針陸續被開發［40］ 。文獻報道，GRPR在62%～96%的原發性乳腺癌上過表達［41］ 。一項研究評估了64Cu-NO2A-8-Aoc-BBN（7-14）NH2特異性靶向小鼠乳腺癌異種移植腫瘤的能力，得到了小鼠GRPR陽性乳腺癌異種移植腫瘤的高質量PET圖像，并且藥代動力學分析也驗證了67Cu-NO2A-8-Aoc-BBN（7-14）NH2對GRPR陽性異種移植腫瘤小鼠的治療效果［42］ 。有研究使用68Ga-AMBA和18F-FDG進行乳腺癌的臨床前PET成像，并研究他莫昔芬治療對腫瘤攝取示蹤劑的影響，結果顯示在他莫昔芬治療前后，68Ga-AMBA的PET圖像有顯著變化，而使用18F-FDG無法明確評估他莫昔芬治療的效果。因此，該研究認為68Ga-AMBA在乳腺癌模型中比傳統示蹤劑18F-FDG更適用于可視化和監測激素治療的反應［17］ 。與前列腺癌中的研究結果相同，68Ga-SB3 PET/CT也顯示約50%的進展期和轉移性乳腺癌患者的病變［12］ 。一項研究評估了68Ga-RM2在乳腺癌中PET成像價值，結果顯示68Ga-RM2在乳腺癌病灶中攝取強烈增加，并且這些病灶ER和PR均為陽性，表明68Ga-RM2 PET/CT是一種很有前途的ER陽性乳腺癌的成像方法［13］ 。有學者又利用68Ga-RM2評估了預治療ER陽性乳腺癌和疑似轉移患者的腫瘤顯像情況后，認為68Ga-RM2可用于治療前轉移性乳腺癌的分期［43］ 。一項前瞻性研究納入了35例確診患有乳腺癌的女性，并利用68Ga-NOTA-RM26進行PET成像，評估其在乳腺癌中的價值，發現68Ga-NOTA-RM26在病灶中高攝取，但是其診斷效能與ER表達（P=0.006）和月經狀態（P=0.019）相關，因此避開生理期可提高其檢測能力［44］ 。也有研究探索了67Ga-NeoBOMB1在乳腺癌模型中的應用，發現67Ga-NeoBOMB1可成功靶向GRPR陽性小鼠乳腺癌，具有良好的臨床轉化前景［17］ 。

2.3" 腦膠質母細胞瘤顯像研究

多形性膠質母細胞瘤屬于WHO Ⅳ級膠質瘤，是最具侵襲性的原發性腦腫瘤，占所有惡性膠質瘤的近70%。目前的標準治療是基于手術切除和放療聯合烷基化劑替莫唑胺化療。然而，繼發性耐藥性使得患者的中位總生存期只有12～15月［45］ 。一項來自膠質瘤患者的術中樣本的免疫組化染色顯示，所有樣本均為GRPR陽性［3］ 。因此，GRPR有望成為膠質瘤潛在的新分子靶點。目前已有靶向GRPR的PET探針已被開發以滿足這一目的。有學者設計合成了一種靶向GRPR PET示蹤劑68Ga-NOTA-Aca-BBN（7-14），并在一項研究中，招募了4位健康志愿者和12位確診膠質瘤的患者，在注射68Ga-BBN后進行全身PET/CT檢查，檢查結果顯示68Ga-BBN在所有健康志愿者中耐受性良好，無不良癥狀，在膠質瘤病灶中顯著高攝取，因此，研究認為68Ga-BBN有望在膠質瘤的病變檢測、篩查和治療反應監測中發揮重要作用。這為進一步GRPR靶向治療膠質瘤提供影像學指導的潛力［46］ 。基于此，該研究團隊后續又通過一項研究評估了68Ga-NOTA-Aca-BBN在8例兒童視神經膠質瘤中的成像，以及PET/MRI成像引導的手術導航的可行性，研究結果顯示8例患者的11個病灶（100%）均顯示明顯的68Ga-NOTA-Aca-BBN（7-14）攝取，與周圍正常腦組織對比良好，同時這項前瞻性研究也顯示了68Ga-BBN PET用于視神經膠質瘤患兒腫瘤檢測和定位的可行性，可能有助于協助癥狀嚴重的患者進行手術［47］ 。目前，在腦膠質瘤中靶向GRPR PET分子探針并不多，但是現有研究表明其有望在腦膠質瘤的病變檢測、患者篩查和靶向治療中發揮重要作用。

2.4" 其他腫瘤顯像研究

肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一。一項研究分析了200例非小細胞肺癌和38例小細胞肺癌中GRPR的免疫組化表達，結果顯示非小細胞肺癌的GRPR表達率為62.5%，而小細胞肺癌的GRPR表達率為52.62%，而且在非小細胞肺癌中，腺癌病例和進展期患者的高表達百分比有更高的趨勢［48］ ，這表明GRPR可能是肺癌尤其是進展期肺癌的潛在分子靶點。有研究探討了99mTc標記雙靶向GRPR和αvβ3多肽RGD-BBN能否用于SPECT/CT對肺癌的無創檢測，評估了99mTc-HYNIC-RGD-BBN在Lewis肺癌小鼠模型中的靶向能力和安全性，結果顯示99mTc-RGD-BBN能夠成功地檢測皮下和肺轉移的Lewis肺癌，并具有良好的生物安全性，能夠區分腫瘤和炎癥。因此，該研究認為99mTc-RGD-BBN是一種有前景的非侵入性檢測肺癌的顯像劑［49］ 。

一項研究對26例胃、小腸、闌尾和結腸的類癌進行了GRPR免疫組化檢測，發現在正常的胃腸道上皮細胞中，GRPR的表達很少，主要集中在胃竇。然而，在胃腸類癌腫瘤（GIST）中，GRPR的表達明顯增加［50］ 。一項I/IIa期臨床試驗招募了9例晚期GIST患者，在注射68Ga-NeoBOMB1后，在多時間點進行全身PET/CT檢查，檢查結果顯示6例患者在至少1個腫瘤病變處可見放射性示蹤劑攝取，37個腫瘤病變中有17個表現出顯著的68Ga-NeoBOMB1攝取，并提出68Ga-NeoBOMB1可用于GIST PET/CT成像，但是，患者數量有限成為了該研究的局限性［51］ 。

另一項研究評估了靶向GRPR PET分子探針68Ga-BZH3在胰腺癌小鼠異種移植模型中的成像情況，結果顯示，68Ga-BZH3能夠明確地定位腫瘤組織，并且在體內的清除速度快，顯示了68Ga-BZH3對荷瘤小鼠模型的診斷潛力［52］ 。

3" 小結

GRPR是一種在多種腫瘤中過度表達的泛癌靶點，包括前列腺癌、乳腺癌、腦膠質瘤等。利用靶向GRPR PET分子探針可以實現對這些腫瘤的更準確診斷和治療。在腫瘤診斷方面，相比傳統的影像學檢查，GRPR PET分子探針可以幫助醫生更準確地評估腫瘤的分布、大小和活動水平，從而幫助醫生做出更精準的診斷。在腫瘤治療方面，GRPR PET分子探針還可以用于指導治療方案的制定，通過觀察腫瘤的GRPR表達情況，醫生可以更好地選擇合適的靶向治療藥物或利用177Lu進行靶向放射性核素治療。此外，GRPR PET分子探針還可以用于監測治療效果，及時評估腫瘤對治療的反應，指導后續治療計劃的調整。總的來說，新型靶向GRPR PET分子探針在腫瘤診斷和治療中的應用有望提高腫瘤患者的診療水平，實現更加精準的個體化治療，為患者帶來更好的預后和生存質量。

近年來，應用于GRPR陽性人類腫瘤顯像的放射性核素標記BBN和GRP類似物的研究已經取得了重大突破。首先是放射配體從GRPR激動劑到GRPR拮抗劑的轉變，這很好的解決了靶向GRPR PET分子探針的生物安全性問題。其次，目前大多數肽放射配基在N端直接或間接攜帶放射金屬螯合物，因此降低了多肽對蛋白降解的敏感性，從而提高了多肽在體內的代謝穩定性。這些關鍵的突破對于GRPR陽性腫瘤的PET顯像研究至關重要。

近年來，一些研究也報道了具有代表性的異源二聚體放射配基，如靶向GRPR和PSMA的異源二聚體、靶向GRPR和αvβ3的異源二聚體等，它們通過腫瘤顯像極大提高了GRPR陽性腫瘤的診斷準確性和靈敏度。雖然其應用仍處于早期階段，但是已經在多項研究中顯示出了巨大的診療潛力，因此，未來應該開發更多的雙靶點異源二聚體，用于分子成像和治療應用。

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（編輯：林" 萍）