吡格列酮介入18F-FDG PET/CT多時相顯像對孤立性肺結節的鑒別診斷

摘要：目的" 評價吡格列酮（PIO）介入后，18F-FDG PET/CT多時相顯像對孤立性肺結節（SPN）的鑒別診斷價值。方法" 收集東莞東華醫院核醫學科2020年10月～2023年1月共86例SPN患者，對其行18F-FDG PET/CT多時相（1 h、2 h、4 h）顯像，PIO介入后顯像的42例為實驗組（PIO組），常規顯像的44例為對照組（非PIO組），分別測量各結節最大標準化攝取值（SUVmax1、SUVmax2、SUVmax4），計算2 h、4 h延遲顯像滯留指數（RI2、RI4），結合病理及隨訪，分析實驗組是否提高對SPN良惡性鑒別診斷效能，采用Mann-Whitney U檢驗及ROC曲線分析數據。結果" 各組SUVmax2、SUVmax4分別與SUVmax1比較，差異均有統計學意義（Plt;0.001）。PIO組內惡性SPN的SUVmax1、SUVmax2、SUVmax4、RI4均高于良性SPN，差異有統計學意義（Plt;0.05），RI2間的差異無統計學意義（P=0.214）。非PIO組內惡性與良性SPN各值差異均無統計學意義（Pgt;0.05）。兩組惡性病變的RI4差異有統計學意義（P=0.034），其余各值差異均無統計學意義（Pgt;0.05）。兩組良性病變以上各值的差異均無統計學意義（Pgt;0.05）。以RIgt;10%為惡性病變的診斷標準，PIO組診斷SPN為惡性病變的準確性、靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值均高于非PIO組，4 h各指標均高于2 h。ROC曲線顯示，PIO組RI4診斷惡性SPN的曲線下面積為0.732，明顯高于其他各組。結論" SPN經PIO作用后，4 h 18F-FDG PET/CT延遲顯像可一定程度提高惡性肺結節的診斷效能。

關鍵詞：吡格列酮；正電子發射斷層顯像；孤立性肺結節；多時相；氟代脫氧葡萄糖

Differential diagnostic value of 18F-FDG PET/CT multi-phase imaging with pioglitazone intervention in solitary pulmonary nodules

JIA Zhibin1， GAO Zhongshan1， ZENG Xianggao1， WU Jingxiong2， LI Yangbin3， SU Xiaoyan4， WEI Bangjian1， HUANG Wei1， CHEN Changwei5

1Department of Nuclear Medicine， 2Pulmonary and Critical Care Medicine， 3Department of Radiology， 4Department of Nephrology， 5Department of Pathology， Dongguan Tungwah Hospital， Dongguan 523110， China

Abstract： Objective To evaluate the differential diagnostic value of 18F-FDG PET/CT multi-phase imaging after treated with pioglitazone （PIO） in the diagnosis of solitary pulmonary nodules （SPN）. Methods Eighty-six SPN patients in the Department of Nuclear Medicine of Dongguan Tungwah hospital from October 2020 to January 2023 were collected. All patients were performed 18F-FDG PET/CT multi-phase （1 h， 2 h， 4 h） imaging， and 42 cases of imaging after PIO treatment were in the experimental group （PIO group）， while 44 cases of conventional imaging were in the control group （Non?PIO group）. The maximum standardized uptake values （SUVmax1， SUVmax2， SUVmax4） of each SPN was measured separately， and the retention index （RI2， RI4） of 2 h and 4 h delayed imaging was calculated. Finally， based on pathology and follow-up， whether the experimental group has improved the diagnostic efficacy in distinguishing between benign and malignant SPN was analyzed. The data was analyzed by using Mann-Whitney U test and ROC curve. Results There were statistically significant differences between SUVmax2 and SUVmax4 in each group compared to SUVmax1 （Plt;0.001）.The SUVmax1， SUVmax2， SUVmax4 and RI4 of malignant SPN in the PIO group were significantly higher than those of benign SPN （Plt;0.05）， while there was no statistical significance between RI2 （P=0.214）. There was no statistically significant difference in SPN values between malignant and benign SPN within the Non-PIO group （Pgt;0.05）. There was a statistically significant difference in RI4 between the two groups of malignant lesions （P=0.034）， while there was no statistically significant difference in the other values （Pgt;0.05）. There was no statistically significant difference between the above values of benign lesions between the two groups （Pgt;0.05）. Using RIgt;10% as the diagnostic criterion for malignant lesions， the accuracy， sensitivity， specificity， positive predictive value， and negative predictive value of diagnosing malignant SPN in the PIO group were higher than those in the Non-PIO group， and all indicators in the 4 h were higher than those in the 2 h. ROC curves showed that the area under the curve of the PIO group RI4 in diagnosing malignant SPN was 0.732， significantly higher than other groups. Conclusion After PIO treatment，the 4 h 18F-FDG PET/CT delayed imaging of SPN can improve the diagnostic efficacy of malignant pulmonary nodules to a certain extent.

Keywords： pioglitazone; positron emission tomography imaging; solitary pulmonary nodule; multi?phase imaging; fluorodeoxyglucose

隨著社會大眾對體檢的重視以及影像水平提高，肺結節的檢出率大幅度提高，其早期良惡性鑒別對患者的生存預后有重要意義。常規氟代脫氧葡萄糖（18F-FDG）PET/CT在肺結節的診斷中存在明顯的假陽性和假陰性［1-2］ ，雙時相18F-FDG PET/CT顯像對其鑒別診斷價值一直存在爭議［3-5］ 。某些基礎研究證實經PPAR-γ激動劑如羅格列酮或吡格列酮（PIO）介入后，肺癌細胞和巨噬細胞對18F-FDG的攝取改變有所不同，具有一定良惡性鑒別診斷潛力［6-7］ 。而將PIO應用于孤立性肺結節（SPN）的18F-FDG PET/CT及其延遲顯像，對其進行良惡性鑒別，尚未有相關研究。本研究嘗試將較大劑量PIO介入與18F-FDG PET/CT多時相顯像結合起來，應用于SPN患者，觀察2次延遲顯像良惡性SPN對18F-FDG的攝取是否有差異，分析其較常規延遲顯像的良惡性鑒別診斷效能有無提高，現報道如下。

1" 資料與方法

1.1" 一般資料

收集我院核醫學科2020年10月～2023年1月因SPN行PET/CT檢查的患者86例。納入標準：孤立性肺結節；患者依從性良好，能配合完成延遲顯像。排除標準：結節直徑lt;1.0 cm；純磨玻璃結節；其他原發惡性腫瘤；空腹血糖gt;7 mmol/L；PIO過敏。收集研究對象的臨床資料，包括人口統計學資料，如年齡、性別、身高、體質量、血糖。以擲硬幣方式對患者隨機分組，口服45 mg PIO介入后行18F-FDG PET/CT（1 h）及延遲顯像（2 h、4 h）的42例患者為實驗組（PIO組），男23例，女19例，年齡24～75（54.4±13.4）歲。行18F-FDG PET/CT常規顯像（1 h）及延遲顯像（2 h、4 h）的44例患者為對照組（非PIO組），男20例，女24例，年齡25～75（54.5±12.5）歲。所有患者完全理解本次研究的目的，并給予書面知情同意。本研究獲得東莞東華醫院倫理委員會批準（審批號：2021-KY-010）。

后經病理檢查或隨訪證實，PIO組有25例肺癌，3例機化性肺炎，2例錯構瘤，2例結核，1例隱球菌病，其他9例為肺炎或其他良性結節。非PIO組有25例肺癌，5例結核，1例隱球菌病，1例孤立性纖維瘤，12例其他良性結節。

1.2" 儀器與方法

所有患者均禁食6 h以上，空腹血糖控制在≤7 mmol/L。經患者腕部或肘部注射顯像劑18F-FDG 0.15 mCi/kg體質量。所有患者在候診室安靜休息60 min。PIO組于注射顯像劑后30 min口服45 mg鹽酸吡格列酮（萬蘇敏，江蘇萬邦生化醫藥有限公司），所有患者均采用西門子公司PET/CT Biograph mCT 進行同機掃描。18F-FDG（南京安迪科公司）放化純度gt;95%。兩組分別于注射顯像劑后1 h行全身顯像（顱頂至大腿）、2 h及4 h行胸部延遲顯像（鎖骨上至膈肌）。根據掃描計劃，先行多層螺旋CT掃描，掃描參數：電壓120 kV，電流60～200 mAs，螺距0.8，FOV 70 cm，采用標準方法重建得到CT圖像，層厚3 mm，矩陣512×512。PET掃描參數：3D模式采集，軸向視野FOV 70 cm，全身發射掃描采集10 min，胸部采集4 min，采用TureX+TOF重建，層厚3.75 mm，矩陣200×200。經同機Syngo Via工作站對圖像進行融合及后處理。在采集過程中患者保持平靜呼吸，以避免CT與PET影像出現融合差異。

1.3" 圖像分析及數據測量

18F-FDG PET/CT圖像由2位工作15年以上、具有中級及以上職稱的醫師獨立閱片，觀察是否存在異常FDG攝取，使用西門子 Syngo Via后處理工作站，選取橫斷面上SPN病灶18F-FDG攝取程度最大層面，勾畫病灶的感興趣區ROI，自動測量各組SPN病灶各時相的最大標準化攝取值（SUVmax）即SUVmax1、SUVmax2及SUVmax4。根據公式計算出兩組的滯留指數（RI）即RI2和RI4，計算公式示例：RI2=100%×（SUVmax2-SUVmax1）/SUVmax1。

1.4" 統計學分析

使用SPSS 27.0統計軟件對數據進行統計分析。計量資料以中位數（四分位數間距）表示，用Mann-Whitney U檢驗分別比較組內、組間以上各SUVmax及RI之間差異，以Plt;0.05為差異有統計學意義。采用ROC曲線確定PIO組、非PIO組各RI良惡性鑒別最佳截值。

2" 結果

2.1" PIO組與非PIO組延遲顯像

PIO組與非PIO組所有結節的SUVmax2、SUVmax4與SUVmax1比較，差異均有統計學意義（Plt;0.001，表1）。

2.2" PIO組良惡性結節、非PIO組良惡性結節的組內數值比較

PIO組惡性結節的SUVmax1、SUVmax2、SUVmax4及RI4高于良性結節，差異均有統計學意義（Plt;0.05），RI2的差異無統計學意義（P=0.214）。非PIO組內良惡性結節以上各指標的差異均無統計學意義（Pgt;0.05，表1）。

2.3" 兩組惡性結節、兩組良性結節的組間數值比較

PIO組與非PIO組惡性結節的SUVmax1、SUVmax2、SUVmax4、RI2的差異無統計學意義（Pgt;0.05），RI4值的差異有統計學意義（P=0.034），PIO組高于非PIO組。兩組良性結節的SUVmax1、SUVmax2、SUVmax4及RI2、RI4值的差異均無統計學意義（Pgt;0.05，表1）。

2.4" PIO介入后18F-FDG PET/CT延遲顯像對SPN的診斷效能

以RIgt;10%為惡性病變的診斷標準，得出兩組各值。PIO組2 h及4 h的敏感度、特異度、準確性、陽性預測值及陰性預測值均較非PIO組高，PIO組4 h各值均為各組最高（表2）。

2.5" ROC曲線分析各組SPN 2 h及4 h RI

PIO組2 h及4 h RI，診斷惡性SPN的曲線下面積分別為0.614和0.732，最佳截值分別位于16.1%和40.2%，以此截值獲得的敏感度分別為80.0%和72.0%，特異度分別為58.8%和76.5%。非PIO組2 h及4 h RI，診斷惡性SPN的曲線下面積分別為0.515和0.536，診斷準確性和價值較低（圖1、表3）。

3" 討論

SPN良惡性判斷一直是影像診斷的難點。有關18F-FDG PET/CT及其延遲顯像對肺結節鑒別診斷已經有很多報道［8-11］ 。延遲顯像的基礎是給人體注射18F-FDG后腫瘤細胞對其攝取持續增加，在注射后4～5 h達高峰，而良性組織攝取、清除18F-FDG較快，延遲顯像攝取不增加或攝取減少。有研究認為2 h延遲顯像，SUVmax對SPN的診斷價值較高，惡性組明顯高于良性組［12-13］。但是，18F-FDG為非特異性腫瘤顯像劑，部分表現為SPN的結核、肉芽腫及特殊感染性病變延遲顯像代謝活性仍明顯升高［14-17］。所以有研究不推薦18F-FDG雙時相顯像用于SPN的鑒別診斷［18-20］。

既往研究普遍采用雙時相顯像，本研究所有SPN患者均進行了3次顯像，獲得3個時相的數據，更有助于觀察各結節對18F-FDG的放射性攝取隨時間延長的變化趨勢。本研究44例非PIO組數據，25例惡性SPN中，除外1例肺腺癌，其余24例2次延遲顯像SUVmax均較1 h升高。19例良性SPN中，除外1例孤立性纖維瘤和3例炎性結節，其余15例2次延遲顯像SUVmax亦均較1 h升高。本組良惡性SPN的各時相SUVmax及RI之間無差異。計算RI2及RI4繪制ROC曲線，診斷惡性SPN的曲線下面積分別為0.515和0.536，鑒別診斷價值較低。即常規及2次普通延遲顯像，仍難以鑒別本組SPN良惡性。

PIO是一類抗Ⅱ型糖尿病的口服降糖藥物，它通過激動PPAR-γ發揮胰島素增敏及降血糖的效應。PPAR-γ還是一種重要的免疫調節劑，能抑制巨噬細胞炎癥因子的產生并負向調節巨噬細胞活化從而達到抑制炎癥的效應［21-23］。有學者延續既往研究［7］進行體外細胞試驗，結果顯示較大劑量PIO短期（1 h）介入后，A549 肺癌細胞對18F-FDG攝取增高，而RAW264.7 巨噬細胞對18F-FDG攝取減低，進一步證實PIO具有良惡性鑒別潛力［24］。有研究通過II期臨床試驗，對同一批不同腫瘤患者，第1天行常規18F-FDG PET/CT顯像，第2天口服15 mg或30 mg PIO 2 h后再次行18F-FDG PET/CT顯像，發現后者可以增加部分惡性腫瘤病灶的18F-FDG攝取，且差異有統計學意義，而炎性病變對18F-FDG攝取有減低，差異無統計學意義［25］。本研究選擇對象均為SPN患者，PIO組42例，注射18F-FDG后0.5 h予該組患者統一服用PIO每日最大推薦劑量45 mg，獲得PIO作用后3個時相數據。分析本組數據，24例惡性SPN及14例良性SPN的2次延遲顯像攝取均較1 h升高，但是惡性結節的各SUVmax及RI4值與良性結節間差異有統計學意義（Plt;0.05），且本組與非PIO組間惡性SPN患者（均為肺癌）的RI4之間的差異有統計學意義（P=0.034），PIO組明顯高于非PIO組。證實經PIO作用后4 h顯像較常規4 h延遲顯像一定程度提高了肺惡性結節的SUVmax變化率，與既往研究結論中某些惡性腫瘤的表現一致。

國內對RI鑒別診斷SPN良惡性最佳截值尚未達成共識。有研究提出雙時相顯像中以滯留指數≥15%為診斷臨界值，其準確性較高［11］。有學者認為以RI≥10%為陽性，診斷SPN的敏感度和陽性預測值較高，分別為83.5%和81.9%［26］。也有研究認為，常規延遲前、后各代謝參數的變化率并未明顯提高SPN的診斷準確率［27］。本研究經PIO介入后，以RIgt;10%為惡性結節診斷標準，4 h延遲顯像診斷的敏感度、特異度、準確性、陽性預測值、陰性預測值分別為96.0%、35.3%、71.4%、68.6%、85.7%，敏感度高而特異度較低，各值均較非PIO組有一定程度提高。獲得RI4最佳鑒別截值40.2%，明顯高于以往，考慮與兩組良性結節延遲顯像SUVmax普遍升高有關。

本研究兩組良性SPN患者，2次延遲顯像大部分SUVmax攝取增高，兩組間以上各SUVmax及RI差別不大，與既往研究［25］中服用PIO后良性病灶攝取減低結果不同。是否與部分良性結節（硬化性血管瘤、纖維瘤、錯構瘤）不含巨噬細胞成分、對PIO作用不敏感有關，值得分組后繼續研究。本研究未能根據患者體質量差異進行個體化給藥，是否對SUVmax值有影響，以及藥物介入時機是否合適，亦值得繼續深入探討。

本研究為前瞻性研究，可以精準把握入組病例篩選、注射顯像劑劑量、藥物介入及延遲顯像時間，保證病例數據的合理性和準確性，減少以上因素不同導致的代謝參數偏差，可信度較高。已知長期使用PIO有時會帶來一些副作用，比如貧血、低血糖引起的癥狀，如心悸、頭暈、出汗、充血性心力衰竭、肺水腫和心肌缺血［25］。本研究僅給予患者PIO 1次，服藥后觀察所有患者均未出現以上不良反應。

綜上所述，45 mg PIO介入后的4 h 18F-FDG延遲顯像，其結節SUVmax變化率對其良惡性鑒別有一定診斷價值，一定程度上提高SPN惡性病變的診斷效能，值得推廣。

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（編輯：林" 萍）