人工半月板支架的分子生物與影像學研究進展

摘要：半月板作為保持膝關節生物力學平衡的重要結構，其再生能力卻極為有限。對于不可修復的半月板損傷，傳統半月板切除術和同種異體半月板移植都存在局限性。因此基于組織工程的人工半月板支架似乎具有廣闊的前景。然而，半月板各向異性的復雜結構、困難的再生過程以及特殊的生物力學性能等諸多挑戰仍然是臨床應用的障礙。本綜述旨在從半月板解剖、生理著手，結合目前半月板損傷的治療策略，總結人工半月板支架的分子生物學研究進展，以及影像學手段在半月板移植中的應用，以考量其在半月板組織工程中的應用前景及面臨的臨床轉化難題。

關鍵詞：半月板支架；影像學評估；半月板移植；組織工程

Advances in molecular biology and imaging of artificial meniscal scaffolds

LI Shun， YANG Ye， ZHANG Xintao

Department of Sports Medicine and Rehabilitation， Peking University Shenzhen Hospital， Shenzhen 518036， China

Abstract： The meniscus， an important structure for maintaining the biomechanical balance of the knee， has an extremely limited regenerative capacity. In cases of irreparable meniscus injuries， both conventional meniscectomy and meniscus implantation have their limitations. Therefore， artificial meniscus scaffolds based on tissue engineering appear to be promising. However， many challenges such as the complex structure of meniscal anisotropy， the difficult regeneration process and specific biomechanical properties remain barriers to clinical application. The aim of this review is to summarize the progress of molecular biology research on artificial meniscal scaffolds and the application of imaging tools in meniscal transplantation， starting from the anatomy and physiology of the meniscus， and in conjunction with the current therapeutic strategies for meniscus injuries， to consider the prospects for their application in meniscal tissue engineering and the clinical translational challenges they face.

Keywords： meniscal scaffolds; imaging assessment; meniscal transplantation; tissue engineering

半月板是膝關節中的重要結構，有著壓力負荷傳遞、減震、關節潤滑和營養等功能，在保持膝關節生物力學平衡方面發揮著關鍵作用[1]。因此，半月板損傷會影響膝關節的力學平衡，其平衡被打破會逐漸導致軟骨破壞，最終引發骨關節炎（OA）。不幸的是，半月板的損傷卻很常見，且大多數都無法自愈，尤其是再生能力極其有限的內部無血管區域。根據既往流行病學數據，半月板損傷的發病率為12%～14%，患病率為61/10萬人［2］。

目前對于不可修復的半月板損傷，有希望重建半月板力學平衡的臨床治療方法僅有半月板移植術［3］，包括同種異體半月板移植（MAT）以及人工半月板移植。而同種異體半月板移植存在諸多局限性，例如匹配度差、供體稀少以及潛在的免疫風險［4］，因此基于組織工程和再生醫學的人工半月板似乎是更具創新的策略。近40年來，國外有多款人工半月板陸續開展臨床實驗，且有研究報道其改善了半月板切除術后患者的臨床療效［5］。但仍有不少缺陷和技術難題：植入物的尺寸匹配及個性化定制難以實現，植入物不會誘導半月板再生，阻止OA進展的能力尚未得到證實，使用關節鏡方法很難將其正確放置在缺損處，合成植入物的修剪、縫合以及牢靠的固定困難等問題［6］。因此，本綜述聚焦于這一臨床困境，總結目前人工半月板支架的分子生物與影像學研究進展，在體內和體外的應用及其局限性，以評估它們在半月板組織工程中的應用潛力，討論半月板支架的當前挑戰和未來前景。

1" 半月板解剖、生理及相關臨床治療策略

半月板是位于股骨髁和脛骨平臺之間的一對新月形纖維軟骨墊，具有多種功能，如分散負荷、吸收沖擊、維持穩定以及潤滑和營養軟骨［1］。剛出生時，半月板是一個完全血管化的組織，而隨著半月板的成熟，血管化程度會逐漸降低，由此將半月板分為3個不同的區域：外圍紅色區域、內部無血管白色區域以及中間的紅-白區［7］。不同的血管化程度決定了血供的豐富與否，進而導致了半月板愈合能力的差異，因此內部白區很容易受到不可修復的退行性或創傷性損傷［8］。

半月板在維持膝關節正常力學平衡和功能方面起著至關重要的作用，這基于半月板特殊的機械性能，尤其是在拉伸性能上，無論是內區還是外區其模量都是兆帕級［9］。半月板的特殊機械性能主要由其高度空間定向，即圓周放射狀排列的膠原纖維決定［10］，因此有研究發現，其拉伸強度在很大程度上取決于纖維對拉伸軸的取向［11］。

半月板損傷后往往會使膝關節進展至OA，因為半月板機械支撐的喪失會導致關節軟骨的應力急劇增加，導致軟骨損傷和軟骨下骨改變［12］。根據半月板損傷的不同類型有相應的治療選擇，包括保守治療、半月板修復術、部分或完全半月板切除術和半月板植入術［6］。半月板切除術后，因為關節面的接觸面積顯著減少，接觸壓力大大增加［13］。而半月板移植已成為一種公認的治療方法，適用于相對年輕、關節穩定且最多為早期膝關節OA的患者［14］。半月板異體移植物可通過外周縫合固定到位，而骨橋或骨栓固定結合外周縫合是首選方法［15］。短期內，同種異體半月板移植可改善膝關節功能并減輕疼痛［16］，然而，半月板同種異體移植會經歷一個有害的重塑過程，植入的半月板最終會壞死，因此從長遠來看，這種治療方法并不能治愈疾病［17］。

2" 基于組織工程的人工半月板支架

組織工程技術通常涉及支架、細胞以及生化和力學等刺激來創建工程組織［18］，這三個主要組成部分的不同變化形成了許多組合，在眾多領域廣泛研究并取得了一些有前景的進展。

材料選擇是支架的基礎，而對于半月板支架而言，天然和合成聚合物及兩者組合，因聚合物良好的性能，一直以來都是研究的熱點。天然聚合物與合成聚合物各有其優劣勢，一方面，天然聚合物如膠原蛋白、絲素蛋白和殼聚糖等，具有出色的生物相容性、可加工性和類似細胞外基質（ECM）的性質，但卻受到機械性能差和降解不可調控等因素的限制［19］。而另一方面，具有良好機械性能、簡單制造方法和可調控降解的合成聚合物對細胞的親和力卻相對較低，需要通過生物分子的修飾或加入各類生長因子來提高其生物活性［1］。因此，學者們開展了大量研究探討混合聚合物支架的治療效果，這種支架結合了兩種或兩種以上天然聚合物和合成聚合物的優點，理論上能夠同時實現生物力學特性和生物活性［20］。

細胞是組織工程中的重要角色，半月板組織工程中的干細胞、祖細胞、多能細胞來源可以從各種組織中獲得，包括骨髓、滑膜和脂肪組織［21］；另一大類細胞來源于成熟的結締組織，如半月板和軟骨［22］。生化刺激也在半月板支架中發揮著重要作用，包括各種生長因子，如血小板衍生生長因子、轉化生長因子-β和成纖維細胞生長因子等，且已顯示出促進半月板再生的功效［23］。另一方面，半月板組織工程中生物力學刺激的重點和難點是重建半月板組織的各向異性［18］。有研究團隊利用生物力學和生物化學刺激，誘導纖維軟骨細胞分化的空間調節，從而在半月板支架中形成生理性各向異性［24］。

另外，半月板支架還需要一個有利于細胞粘附、細胞增殖和基質合成的微環境［25］。生物材料的設計和制造應模仿半月板再生過程中天然ECM的生物力學和成分［26］。并且，加工技術應具有足夠的便利性和通用性，同時考慮到半月板的個體差異，3D打印技術或許是未來滿足臨床定制需要的不錯選擇。3D打印能夠制造出所設計形狀和結構的部件，從而準確構建特定的三維分層結構［27］，克服了傳統三維支架制造方法的局限性。隨著3D打印技術的進一步發展，能夠打印出含有細胞材料的三維生物打印方法成為了近年來的研究熱點，該技術可以打印包裹在水凝膠中的細胞或細胞播種微載體制成的生物墨水等［28］，這也代表著該技術進入了組織工程和再生醫學領域。

3" 影像學技術在半月板移植中的應用

3.1" 術前評估

術前評估對半月板移植至關重要，包括對半月板尺寸測定和并發損傷等進行評估。半月板移植對于尺寸的匹配精確度要求較高，過小的移植物容易因較高的生物力學負荷而早期失效，而過大的移植物則可能會導致關節軟骨的損傷。有研究報道移植物與原生半月板的尺寸差距應至少小于10%，否則可能會影響長期功能和移植物存活［29］。術前可通過X光片、CT、MRI和測量人體數據來評估患者膝關節的大小。有研究者進行了這幾種評估方式的對比［30］，發現X光片對半月板矢狀面尺寸的評估與CT或MRI相比無明顯差異。但在冠狀面的準確性則較差。另外有研究發現，X光片往往會高估外側半月板的尺寸，人體測量技術則高估了幾乎所有樣本的寬度，而MRI則能夠較為準確的測量出半月板的真實尺寸［31］。該研究還指出，使用改進的Yoon方法進行X光片評估也能獲得較為準確的數據，且相對于MRI具有一定的經濟優勢。半月板通常是左右對稱的，若患側半月板因損傷較大而無法進行精確測量的情況下，可使用對側膝關節的磁共振成像［32］。

同時，由于半月板損毀傷患者并發膝關節韌帶、軟骨相關損傷的概率較高，術前對膝關節進行細致的評估，對半月板移植手術的規劃相當重要［33］。是否應進行半月板移植，或分期手術進行治療效果更佳。包括半月板撕裂類型和程度，關節軟骨損傷的程度和范圍，是否存在不穩定的關節軟骨，韌帶損傷的部位、數量以及韌帶殘端質量等需要關注的指標。評估關節軟骨損傷的程度和范圍對評估是否適合進行半月板移植很重要，因為嚴重的軟骨退變可能會增加半月板移植后變性、撕裂和擠壓的風險，因此術前應為患者進行磁共振檢查［34］。

3.2" 術后評估

對于半月板移植術后評估，近年來的臨床研究通常采用X光片聯合MRI檢查評估關節退化和移植物情況，X光片在評估關節間隙寬度方面有一定優勢，而MRI則能夠更準確的評估移植物［35-38］。半月板同種異體移植物術后磁共振成像通常會顯示信號強度增加，但只要信號強度未達到液體的強度，就沒有臨床意義［39］。MAT術后信號強度的變化與半月板撕裂愈合的時間和MAT術后細胞重新填充的時間相一致，而這些信號變化可持續6個月或更久。有研究發現在2年的臨床隨訪中，這些信號變化與功能結果之間沒有關聯［40］。

在連續的磁共振成像中描述半月板移植物信號隨時間變化的方向、張力和位置，有助于追蹤愈合或進行性撕裂的過程，因此建議在術后1年和2年進行常規MRI評估［41］。一項回顧性研究比較了傳統磁共振成像與二次關節鏡檢查對移植物撕裂的診斷，結果表明MRI對異體半月板后1/3和中1/3撕裂的診斷具有較高的敏感度（88%～100%）、特異度（90%～92%）和準確性（90%～95%），但對半月板移植前1/3撕裂的診斷效果較差，特異度為35%，準確性為45%［42］，明顯低于二次關節鏡檢。

3.3" 影像技術的應用前景

如前所述，目前確定半月板大小的最常用的方法是改進的Yoon方法或MRI，但這兩種方法的準確性仍有待提高[29]。因此有研究通過一種基于MRI的三維評估方法來確定半月板大小，根據對側半月板的平均表面距離確定患側半月板大小；研究發現這種三維磁共振成像方法可顯著改善移植物選擇的準確性，不僅是半月板寬度、長度、高度的準確，更在其三維形狀的測量上明顯改善［43］。半月板移植物與原生半月板的匹配至關重要，盡管X光片和MRI已廣泛應用于術前評估，但仍待有進一步改進的方法提高其準確度，為半月板移植物的選擇提供更為精確的數據。

除了上述手段之外，也有研究利用US監測半月板移植術后的治療效果［44］。該研究評估了術后第1年內連續US成像來預測短期失效率，對每個半月板的形狀、滲出和擠壓等異常情況進行了評估；得出的結論是移植6月時對移植物進行超聲評估可有效確定短期失敗的風險，主要與異常回聲、局部持續滲出和負重時擠壓等表現相關。US作為一種常用檢測方法，在評估半月板損傷方面有著能媲美磁共振成像的敏感度和特異度［45］。因此在評估異體半月板和支架誘導再生的半月板方面，有較大的應用潛力。例如新興的US模式，即剪切波彈性成像，可以通過產生剪切波來幫助確定組織的彈性或硬度，可幫助診斷不健康的組織或有受傷風險的組織［46］。已有多項研究證實，隨著半月板退變程度的增加，其在剪切波彈性成像上的硬度也會增加［47-48］，這些結果表明，剪切波彈性成像可以幫助評估半月板的退化情況。另外，已有相關超聲輔助關節鏡手術的報道［49-50］，輔助半月板修復手術，術中使用US可輔助縫合固定。未來，在半月板移植的手術治療中加入US可能會改善其治療效果。

4" 展望

首先，人工半月板材料的選擇仍然是一個棘手的問題，因為天然聚合物具有更好的生物相容性和內在生物活性，而合成聚合物則具有更好的機械性能。為了解決這一問題，有研究初步開發了天然和合成聚合物組合，并顯示出良好的治療效果。更重要的是，半月板組織在機械性能、細胞組成和血管化方面存在分區差異，因此半月板分區再生，也就是其各向異性的重建是另一項重大挑戰。同時，大小和形狀的個體化差異以及損傷類型、部位的不同也是需要克服的困難。為此，制造技術的改進，特別是3D打印技術，將有望克服這一困難。而如果聚焦于轉化，考慮到目前醫用生物材料走向臨床的重重限制，添加生長因子或細胞來改善生物活性的支架，其轉化似乎遙遙無期。因此，急需一款純材料即能滿足生物活性需求的半月板支架，為廣大患者解決燃眉之急。

考慮到半月板的自我修復能力有限，目前可選擇的道路有兩條；其一為不可降解的人工半月板，類似于人工關節作為長期植入的移植物；其二為具有誘導半月板再生能力的可降解組織工程半月板支架，尤其是半月板的無血管區的再生。前者似乎更為容易實現，但其長期有效性仍無相關研究證實。而如果想實現誘導半月板再生則首先需要研究半月板的先天再生過程［51］。在自然愈合過程中，一旦組織受傷，內源性干細胞會對生化信號做出反應，遷移到受損部位，分化成體細胞并恢復其形態和功能［52］。然而，半月板支架的一個主要問題是，幾乎所有內源性細胞都會受到周圍致密ECM的阻礙，使細胞遷移變得困難［53］，而同時向支架中心的滲透也有限。因此，能夠誘導細胞遷移并為細胞粘附和增殖提供合適微環境的聚合物材料有望用于半月板再生［24］。

其次，用于半月板再生的聚合物生物材料能否成功，取決于支架與體內半月板微環境的相互作用以及對愈合過程的調節作用。生物材料的免疫反應是支架植入與成功應用之間的另一大障礙。半月板損傷的特點是炎癥激活和分解代謝，半月板撕裂后的滑膜炎通常會導致關節內出現輕度至中度炎癥，并成為半月板切除術后關節功能障礙的預測因素［54］。因此，低免疫排斥是支架的基本要求，甚至近年來，生物材料在組織再生中的免疫調節作用也成為了關注的熱點，雖然目前尚未對半月板支架中具有免疫調節功能的生物材料進行廣泛研究。

最后，無論是在術前、術中還是術后，影像學評估都至關重要。精確的半月板尺寸、全面的病情評估和有效的固定技術是手術成功的關鍵。磁共振成像對于術前規劃至關重要，同時X光片、CT也有不可或缺的輔助作用。半月板移植對于半月板尺寸匹配的苛刻也對影像學技術提出了更高的要求，有待更精確的評估方法出現。US的進一步發展也有望在術中為術者提供更多的幫助。同時還需要對半月板移植患者術后膝關節的情況進行密切隨診，MRI依然是常用的可靠檢查，和關節鏡檢查結果存在良好的相關性。同時也有許多新技術有望在未來成功轉化應用于臨床，為患者提供更好的治療效果。

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（編輯：孫昌朋）