兒童紫癜性腎炎臨床研究結局指標的范圍綜述

佟靜涵 吳曉明 孫雅欣 李姝凝 梁琛 董恒 車剛 劉暢 胡艷 劉雅莉

基金項目：北京市研究型病房建設示范單位項目（BCRW2202101）；北京市中醫藥科技發展重點項目（BJZYZD-2023-03）；首都醫科大學

“本科生科研創新”項目（XSKY2021337）

引用本文：佟靜涵，吳曉明，孫雅欣，等.兒童紫癜性腎炎臨床研究結局指標的范圍綜述［J］. 中國全科醫學，2024，27（29）：3696-3703. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0381.［www.chinagp.net］

TONG J H，WU X M，SUN Y X，et al. Clinical study outcome indicators for Henoch-Schonlein purpura nephritis：a scoping review［J］. Chinese General Practice，2024，27（29）：3696-3703.

? Editorial Office of Chinese General Practice. This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 license.

【摘要】 背景 過敏性紫癜是一種好發于兒童期的血管炎性疾病，部分患兒會累及腎臟，臨床上稱為紫癜性腎炎。目前不同研究建議的干預措施不盡相同，對于相應干預措施所采用的結局指標存在較大差異。目的 調查分析我國紫癜性腎炎臨床研究結局指標現狀，為該領域核心結局指標集的建立提供參考依據。方法 系統檢索中國知網、中國生物醫學文獻數據庫、維普網、萬方數據知識服務平臺，PubMed，Cochrane Library，Embase及Web of Science，收集公開發表的紫癜性腎炎相關研究，檢索時限均為2010年1月—2021年6月。中文數據庫采用題名或關鍵詞結合主題詞的檢索策略進行檢索，英文數據庫采用主題詞結合自由詞的方式進行檢索。由兩名研究員按照納入與排除標準獨立篩選文獻和提取資料，并對結局指標數據進行處理分析。結果 共納入紫癜性腎炎的隨機對照研究148篇，紫癜性腎炎研究結局指標以理化指標為主，癥狀類指標較少。結局指標出現頻次依次為臨床療效（121次，81.76%），不良反應（74次，50.00%），24 h尿蛋白（68次，45.95%），尿紅細胞（43次，29.05%），復發率（20次，13.51%）。僅2篇文獻明確區分主要和次要結局指標。結論 國內紫癜性腎炎研究結局指標種類繁多，以理化指標為主，異質性較大。研究關注療效指標而對不良反應的關注度不足。因此有必要建立紫癜性腎炎臨床干預性研究結局指標集，為同類研究選擇結局指標及指導臨床決策提供參考依據。

【關鍵詞】 紫癜性腎炎；過敏性紫癜；兒童；結局指標；結局指標集；范圍綜述

【中圖分類號】 R 692.3 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0381

Clinical Study Outcome Indicators for Henoch-Schonlein Purpura Nephritis：a Scoping Review

TONG Jinghan1，WU Xiaoming2，SUN Yaxin3，LI Shuning3，LIANG Chen1，DONG Heng1，CHE Gang4，LIU Chang2，HU Yan2*，LIU Yali5*

1.National Center for Children's Health/Beijing Children's Hospital，Capital Medical University，Beijing 100045，China

2.National Center for Children's Health/Department of Traditional Chinese Medicine，Beijing Children's Hospital，Capital Medical University，Beijing 100045，China

3.School of Traditional Chinese Medicine，Capital Medical University，Beijing 100069，China

4.First People's Hospital of Jiayuguan City，Gansu Province，Jiayuguan 735100，China

5.National Center for Children's Health/Center for Clinical Epidemiology and Evidence-based Medicine，Beijing Children's Hospital，Capital Medical University，Beijing 100045，China

*Corresponding authors：LIU Yali，Associate researcher；E-mail：lyl_201006@126.com

HU Yan，Chief physician；E-mail：huyan1302@sina.com

【Abstract】 Background Henoch-Schonlein purpura is a vascular inflammatory illness that develops in childhood and in some children involves the kidneys，clinically known as Henoch-Schonlein purpura nephritis. Different studies have suggested different interventions，and there is a wide variation in the outcome indicators used for the intervention approaches. Objective To investigate and analyze the current status of clinical research outcome indicators for Henoch-Schonlein purpura nephritis in China，so as to provide a reference basis for the establishment of a core set of outcome indicators in this field. Methods CNKI，CBM，VIP，Wanfang Data，PubMed，Cochrane Library，Embase and Web of Science were systematically searched to collect publicly available Henoch-Schonlein purpura nephritis studies from January 2010 to June 2021. The Chinese databases were searched using the search strategy of title or keywords combined with subject terms，and the English databases were searched using subject terms combined with free words. Two investigators independently screened the literature and extracted information according to the inclusion and exclusion criteria，processed and analyzed the data on outcome indicators. Results A total of 148 randomized controlled trials of Henoch-Schonlein purpura nephritis were included，and the outcome indicators of Henoch-Schonlein purpura nephritis studies were mainly physical and chemical indicators，with fewer symptomatic indicators. The highest frequency of outcome indicators were clinical efficacy （121 times，81.76%），adverse reactions（74 times，50.00%），24-hour urine protein（68 times，45.95%），urinary red blood cells（43 times，29.05%），and recurrence rate（20 times，13.51%）. The division between primary and secondary outcome indicators was clearly distinguished in only two articles. Conclusion There are several indicators for the research outcomes of Henoch-Schonlein purpura nephritis in China，primarily physical and chemical variables，with significant variation. The research focuses on efficacy measures but ignores adverse reactions. As a result，it is necessary to establish a set of outcome indicators for clinical intervention studies on Henoch-Schonlein purpura nephritis in order to provide a reference basis for selecting outcome indicators and guiding clinical decision-making in future similar studies.

【Key words】 IgA vasculitis nephritis；Henoch-Schonlein purpura；Child；Outcome indicators；Set of outcomes；Scoping review

過敏性紫癜（Henoch-Schonlein purpura，HSP）是一種微小血管炎性疾病，好發于兒童期［1］，常由于感染、過敏等導致免疫球蛋白A（IgA）等免疫復合物沉積于毛細血管從而引起血管炎。在2012年Chapel Hill會議中被更名為IgA血管炎（IgA vasculitis，IgAV）［2］，常累及皮膚、消化道及腎臟，重者可同時合并多系統器官損害［3］。如果IgA等循環免疫復合物沉積于系膜區會導致系膜增生性腎小球腎炎［4］，臨床上稱為紫癜性腎炎（Henoch-Schonlein purpura nephritis，HSPN），是IgAV常見的并發癥之一。HSPN目前更多的被稱為IgAV腎炎（IgA vasculitis ne-phritis，IgAVN）［5］，大部分患兒起病較為隱匿，癥狀不典型，實驗室檢查多無明顯陽性指標，容易延誤診治，造成病情遷延反復，甚至進展為慢性腎功能不全，而且部分患兒反復出現皮疹被認為與不良預后息息相關，目前尚無預測預后的金標準。IgAV以及并發腎臟損害的具體病因和發病機制尚不明確，有研究認為T淋巴細胞亞群功能失衡導致細胞因子失調在其中扮演著重要角色［6］。2017年的《紫癜性腎炎診治循證指南（2016）解讀》［7］，建議采用糖皮質激素以及免疫抑制劑配合RAS阻斷劑、肝素或雙嘧達莫抗凝等藥物治療，能夠抑制腎小球系膜增生，以起到延緩腎臟慢性纖維化的發展過程。然而目前國內相關IgAVN的干預性研究的結局指標存在較大差異，導致同類型臨床研究之間可比性較低，不利于進一步進行證據綜合。因此本研究基于2010—2021年發表的關于IgAVN的臨床研究，整理符合納入標準的研究，分析干預性研究相關結局指標的現狀、特點和存在的問題，旨在為早日建立該領域核心結局指標集提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準：（1）研究類型：隨機對照試驗；（2）研究對象：符合中醫和/或西醫IgAVN的診斷標準［8］；年齡在18歲及18歲以下的兒童；（3）干預措施和對照措施：中醫和/或中西醫結合、西醫的干預措施，對照措施不限；（4）結局指標：不限定。

1.1.2 排除標準：（1）單純HSP（皮膚型）、HSP（關節型）、HSP（腹型）或HSP（混合型）；（2）HSP常見五型以外的其他系統、臟器合并癥；（3）合并嚴重的呼吸系統、消化系統、血液、腎臟等原發疾病或精神病、傳染病；（4）非治療性試驗，如診斷研究、病因研究；（5）無法獲取到結局指標的信息；（6）研究方案；（7）重復發表研究。

1.2 文獻檢索

系統檢索中國知網、中國生物醫學文獻數據庫、維普網、萬方數據知識服務平臺、PubMed、Cochrane Library、Embase及Web of Science，收集公開發表的IgAVN研究，檢索時限為2010年1月—2021年6月。中文數據庫采用題名或關鍵詞結合主題詞的檢索策略進行檢索，主要檢索詞為“兒童” “小兒” “青少年”“過敏性紫癜”“紫癜性腎炎”“自限性急性出血癥” “非血小板減少性紫癜” “出血性血管炎”“腎炎” “腎病”“血尿”“蛋白尿”等。英文數據庫采用主題詞結合自由詞的方式進行檢索，主要檢索詞為“Child”“adolescent”“Purpura，Schoenlein-Henoch” “allergic purpura”“anaphylactoid purpura”“henoch-schonlein”“schoenlein-henoch purpura”

“Nonthrombocytopenic Purpura”“nephritis”“Kidney Diseases”“nephropathy”。同時補充檢索醫脈通、百度學術等其他平臺收錄的文獻研究，并手動檢索納入文獻的相關參考文獻。

1.3 文獻篩選

由兩名研究者依據納入及排除標準獨立對檢索到的文獻進行文獻篩選，彼此交叉核對，遇到意見分歧則協商解決，如仍有爭議則經第三方討論或咨詢確定。通過EndNote文獻管理軟件進行文獻整理和分類，閱讀題錄信息剔除重復的文獻，對可能符合的文獻進一步全文閱讀復篩，決定納入文獻的最終結果。

1.4 數據提取

兩名研究者獨立根據預先設計好的資料提取表對納入的文獻進行數據提取，包括：（1）文獻基本信息（篇名、第一作者、發表單位及時間、是否有基金資助等）；（2）研究的一般信息：研究類型、樣本量，干預措施與對照措施，干預類別（中醫/西醫/中西醫結合/其他）等；（3）結局指標：結局指標名稱、是否區分主次要指標，是否明確結局指標評價標準（結局指標測量方法/工具/時間）等。

1.5 數據處理

將納入研究報告的結局指標全部提取、整理，根據臨床專業知識進行歸類，但不合并研究結果。統計每個結局指標出現的頻次，并計算報告率。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

數據庫檢索相關文獻4 378篇，補充檢索百度學術等其他平臺資源獲得文獻0篇。EndNote軟件去重后余2 689篇，經過查看題目、摘要刪除不符合條件文獻，共337篇進入復篩，通過查閱全文排除189篇，最后共納入148篇。文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2 納入文獻基本特征

共納入文獻148篇，均為隨機對照研究，納入研究報告的結局指標數量差異較大，為1～18個，中位數為5個；僅2篇隨機對照研究區分了主要和次要結局指標。有25篇文獻有基金資助，納入研究均未報告存在利益沖突。干預措施為單用中藥治療的有48篇文獻，單用西藥的有34篇研究，中藥和西藥聯合使用的有66篇文獻，單用蒙醫辨證治療的有1篇研究。樣本量20～683例，中位數為76例。具體見表1。

2.3 結局指標分類

納入的148篇文獻共報告了103個結局指標，總計數為771次。對結局指標進行去重、歸類如下：總體療效、臨床癥狀體征指標、中醫證候、尿液分析、體液免疫活性、細胞免疫活性、細胞活性因子、凝血功能、血小板功能、血液流變學檢驗、全血細胞分析、腎早期損傷標志物、腎功能、血生化、其他、安全性指標共16個一級指標，各一級指標下二級指標報告情況見表2。

2.3.1 主/次要結局指標：本研究納入的148篇文獻中，其中僅有2篇明確區分主要及次要結局指標，具體報告情況見表3［9-10］。這2個隨機對照試驗報告的主要結局指標分別是4個和3個。

表3 主/次要結局指標報告情況

Table 3 Reporting on primary and secondary outcome indicators

文獻篇名 研究類型 主要指標 次要指標

《少陰經腑特色辨證治療紫癜性腎炎臨床方案研究》［9］ 隨機對照試驗 尿蛋白、尿隱血、24 h尿蛋白定量、尿紅細胞計數 血漿纖維蛋白原

《知柏地黃丸加減治療小兒紫癜性腎炎肝腎陰虛證的療效觀察》［10］ 隨機對照試驗 血尿轉歸情況、蛋白尿轉歸情況、尿β2微球蛋白 肝腎陰虛證評分；T淋巴細胞亞群；血漿纖維蛋白原，D-二聚體，纖維蛋白降解產物；IL-2，IL-4，IL-10，干擾素-γ

2.3.2 結局指標報告率：納入的148篇文獻中，結局指標出現頻次依次為臨床療效（121次，81.76%），不良反應（74次，50.00%），24 h尿蛋白（68次，45.95%），尿紅細胞（43次，29.05%），復發率（20次，13.51%）。其余報告次數≥10次的二級指標詳見圖2。

僅報告1次的二級指標共43個，報告2次的二級指標共10個，報告3次的二級指標共11個，因此累計報告次數≤3次的二級指標數高達64個，占總結局指標數的62.14%。其余各報告次數下的二級指標數詳見表4。

2.3.3 不同干預類型報告結局指標情況：納入的148篇研究中，結局指標出現頻次最高的前5位結局指標依次為臨床療效、不良反應、24 h尿蛋白、尿紅細胞、臨床癥狀緩解情況。

在干預措施為中醫、西醫、中西醫結合類的研究中，報告次數前3位的均為治療總有效率、不良反應發生情況及安全性、24 h尿蛋白定量。除此之外中醫類研究還報告了尿紅細胞計數、纖維蛋白原，西醫類研究報告了血肌酐、血清白蛋白，中西醫結合類研究報告了尿紅細胞計數和復發率，具體報告次數詳見表5。

2.3.4 臨床療效判斷標準：納入的148篇文獻中，臨床療效這一指標共報道121次，觀察指標以臨床癥狀、24 h

尿蛋白定量、尿蛋白、尿紅細胞計數、血清白蛋白等為主。其中76篇文獻針對判斷標準報告了參考文獻，共計報告參考文獻40篇，詳見表6［11-18］。其中《中藥新藥臨床研究指導原則：試行》被引用次數最多，為31次；4篇參考文獻僅被報告1次。

表4 不同報告次數的二級指標數

Table 4 Number of secondary indicators with different reporting frequencies

出現次數（次） 二級指標數（個） 占結局指標總數的比例（n=103） 累計百分比

1 43 41.75% 41.75%

2 10 9.71% 51.46%

3 11 10.68% 62.14%

4 3 2.91% 65.05%

5 2 1.94% 66.99%

6 3 2.91% 69.90%

7 2 1.94% 71.84%

8 4 3.88% 75.73%

9 3 2.91% 78.64%

10 4 3.88% 82.52%

表5 不同干預類型報告次數前五位的結局指標（次）

Table 5 Top five reported outcome indicators by intervention type

干預類型 結局指標名稱 結局報告次數

中醫 治療總有效率 39

24 h尿蛋白定量 18

不良反應發生情況及安全性 18

尿紅細胞計數 17

纖維蛋白原 9

西醫 治療總有效率 25

不良反應發生情況及安全性 24

24 h尿蛋白定量 21

血肌酐 9

血清白蛋白 8

中西醫結合 治療總有效率 58

不良反應發生情況及安全性 33

24 h尿蛋白定量 30

尿紅細胞計數 20

復發率 14

2.3.5 結局指標的測量時間及遠期療效：從納入文獻提取到的結局指標中，針對患兒治療后的遠期療效指標僅有復發率、滿意度和治療后生活質量評分共3個結局指標。且相對應的研究中并未明確復發率的明確定義及復發的判斷標準。而且在查閱納入文獻的過程中，納入文獻報告的結局指標并未提出明確的測量時間，僅以治療前和治療后為區分，少數提出明確測量時間的研究，測量結局指標的時間點長短不等，說法不一，因此本研究并未報告結局指標的測量時間。

3 討論

HSP作為兒童期的好發疾病，目前國內相關研究數量較多，治療指南及共識也初具規模，但是對于治療療效的相關評價體系尚不完善。對于IgAVN而言，通過本研究納入的文獻發現，不同研究者采用不同治療方案治療IgAVN均有大量文獻報道；但是不同研究中選擇評價療效的結局指標不盡相同。本研究篩選文獻時發現既往文章并未系統整理或報道這些結局指標，也無指南或共識對這些結局指標的重要程度進行描述。本研究通過提取及總結歸納所納入文獻中報告的結局指標，并對獲得的數據進行統計處理，以期發現大部分研究者更為關注和感興趣的結局指標，希望為后續研究者選擇結局指標時提供一定的參考。同時，通過匯總所報告的結局指標，為本研究后續構建結局指標集及遴選核心結局指標奠定基礎。

由于HSP根據其臨床表現不同可分為腹型及腎型等不同類型，本研究與劉暢等［19］研究系為同一研究組的不同研究方向的分支，所采取的研究方法基本相同，只不過本文僅探討IgAVN結局指標的現狀。下面將對本研究提取到的結局指標做詳細分析探討。

3.1 結局指標報告的局限性

僅從本研究納入文獻報告的結局指標來看，報告率較高的前5項為臨床療效、不良反應、24 h尿蛋白、尿紅細胞、復發率，可認為是重要的結局指標，但是由于結局指標報告的異質性較大，而且其中針對臨床療效和復發率等復合結局指標，大部分臨床研究者未充分報告該指標復合來源及明確判斷標準和測量時間、工具，僅部分納入文獻報告了復合結局指標的參考文獻。因此上述良性指標的臨床指導價值和可信度有待商榷，仍需進一步完善后續研究以達成共識。

3.1.1 未區分主要和次要結局指標：復合結局指標來源不清。在臨床研究中，不同結局指標對反映干預措施的臨床意義和效力不同［20］，研究者應選擇1～2個最重要、最能說明臨床意義的指標作為主要結局指標，以便于說明主要研究問題，其他指標作為次要結局指標，輔助闡釋主要研究問題，回答次要研究問題。應用復合結局指標可以增加終點事件的發生率，從而減少樣本量及隨訪時間。本研究納入的148篇隨機對照試驗研究中，僅2篇研究區分了主要/次要結局指標，其余研究均存在主次不分的情況。報告的主要結局指標以尿蛋白及血尿的相關實驗室指標為主，部分為復合結局指標（如臨床療效、不良反應）。其中存在羅列多個主要指標或隨意組合、復合結局指標來源和判斷標準不清晰等未明確單一的主要結局指標的情況［21］，因此指導臨床時缺乏說服力。

3.1.2 結局指標異質性大：本研究納入的148篇隨機對照試驗共報告103個指標，其中報告次數僅為1次的結局指標共43個（41.75%），報告次數≤3次的共64個（62.14%），說明同類研究之間對結局指標的選擇異質性大。

研究組認為導致結局指標選擇異質性大的原因可能有以下3個方面：首先，不同研究的干預措施類型和研究的主要問題不同，因此研究者關注的結局指標不同。在本研究納入的中醫、西醫、中西醫結合類的研究中，除治療總有效率、不良反應、24 h尿蛋白定量均見報告外，中醫類研究更關注尿紅細胞計數、纖維蛋白原，西醫類研究則關注血肌酐、血清白蛋白，中西醫結合類研究則為尿紅細胞計數及復發率。其次，不同研究者的治療方案和理念不同。以使用激素治療IgAVN為例，不同研究者制定激素的起始用量、減量方案不同會導致臨床療效、住院時間存在差異，因此治療結束時結局指標的測量時點也會有所不同。再者，不同研究之間可能存在客觀條件的限制，如受限于醫院提供的醫療水平不同，部分理化指標可能在部分醫院可行性或陽性率較低，從而影響該結局指標的報告率。

3.1.3 忽視結局指標的測量時間，對遠期預后的關注不足：結局指標的測量應包括遠期療效和近期療效［22］。本研究納入的研究中報告隨訪復發類指標包括復發率、復發情況，共有20篇文獻報告此類指標，報告的具體觀察指標以血常規、血生化、復發率為主，部分研究沒有報告結局指標的測量時間，少數研究報告的測量時間為1周～3個月。說明不同研究之間測量的時間點參差不齊［23］，差異較大，可見研究者對此類遠期預后的指標的關注度不足，評定標準及測量時點尚不統一，未達共識。

3.1.4 中醫特色指標少，理化指標偏多且適用性較差：本研究納入的148篇隨機對照研究中，中醫類研究共48篇，共有13篇（8.78%）文獻報告中醫證候類指標3個（中醫證候療效、中醫證候積分、中醫證候評分），共報告19次（2.64%），僅有8篇文獻報告其中醫證候類結局指標的具體判斷標準及測量內容，其余文獻僅報告這一指標［24］，未見測量工具及方法［25］。再者，本研究提取的結局指標中，理化指標高達96個，其中僅報告1次的共有40個，占41.66%，說明不同研究者及干預措施對于理化指標的選擇未達明確共識［26］。由于理化指標的應用及開展受醫院水平及地區經濟發展水平影響較大，影響理化指標對臨床的指導意義，因此需要進一步探索普適性更強的理化指標，盡量減少指導意義較小且適用性較差的結局指標，避免醫療資源的不必要浪費。

3.1.5 對安全性指標關注不足：臨床試驗中，除預期作用外，干預措施也會不可避免地產生一定程度的不良反應，客觀報告不良事件是衡量干預措施安全性的重要標志，不良反應的性質及相應的后果會影響到干預措施的接納度和臨床意義［27］。本研究納入的文獻中報告不良反應共74篇，占50.00%；其中有7篇未報告具體觀察指標，其余文獻報告了詳細的不良反應表現及實驗室指標。但報告不良反應的研究對不良反應或事件描述均太過簡單，未明確不良反應或事件發生的頻率、持續時間和程度［25］，以及患者是否因此而停藥、退出或接受相應的處理措施［28］。

3.2 本研究局限性

分析的研究類型較單一，僅納入隨機對照研究，沒有對其他不同研究類型的文獻進行對比分析；而且受限于研究起止時間的限制，近兩年發表的相關研究未納入本研究中。因此本研究所獲得分析結果，存在時間、范圍、研究類型上的局限性［29］。同樣由于HSP本身的復雜性，臨床報告的病例中，有部分患兒可能以腹型表現起病，病程中合并出現腎型的相關表現，因此本研究納入的文獻尚不能夠涵蓋所有的IgAVN的患兒。而且本研究僅對結局指標進行提取及描述，試圖經過數據統計發現研究者對于結局指標的選擇傾向；但是并沒有對結局指標的優劣及重要程度進行研究及報告，可能不足以指導臨床針對該類患兒的治療方案選擇及療效評價。

4 小結

臨床研究中，結局指標的選擇對干預措施的療效評估起重要作用。采用不同的結局指標作為觀測重點，可能會對相同的干預措施得出截然相反的結論。因此如何選擇結局指標，如何評價結果，是臨床醫生在臨床研究設計中需要考慮的重要問題。本研究分析了近十年中西醫不同干預措施治療IgAVN的結局指標現狀，對不同研究中報告的結局指標進行總結分析，顯示了大部分研究者更加關注或是更感興趣的結局指標，為后續研究選擇結局指標提供參考。通過提取結局指標，有利于下一步構建結局指標集，填補該領域結局指標集領域的空白；同時為進一步開展專家問卷調查或者專家共識會議討論各結局指標的重要程度、遴選IgAVN核心指標集奠定基礎，為下一步更準確地制定IgAVN核心指標集提供依據；也為正在進行和即將進行的中西醫治療本疾病的臨床試驗提供參考意見。

作者貢獻：佟靜涵、吳曉明負責論文撰寫；孫雅欣、李姝凝負責文獻提取；梁琛、董恒負責數據處理及分析；車剛負責論文撰寫的初步修改；劉暢負責臨床數據的提供及整理；劉雅莉、胡艷負責研究思路的制定及論文修訂和質量控制。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2023-11-11；修回日期：2024-04-11）

（本文編輯：崔莎）