RRM2B基因突變致線粒體DNA耗竭綜合征：兩例不同類型（8A和8B）患兒的臨床特點和基因分析

鄧琳 逯軍

基金項目：海南省重點研發計劃項目（ZDYF2021SHFZ241）

引用本文：鄧琳，逯軍. RRM2B基因突變致線粒體DNA耗竭綜合征：兩例不同類型（8A和8B）患兒的臨床特點和基因分析［J］. 中國全科醫學，2024，27（29）：3704-3708. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0520. ［www.chinagp.net］

DENG L，LU J. Mitochondrial DNA depletion syndrome caused by RRM2B gene mutation：clinical characteristics and genetic analysis of two cases with different types（8A and 8B）［J］. Chinese General Practice，2024，27（29）：3704-3708.

? Editorial Office of Chinese General Practice. This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 license.

【摘要】 RRM2B基因突變相關疾病根據遺傳方式和臨床表型可分為線粒體DNA耗竭綜合征8A型（MTDPS8A），線粒體DNA耗竭綜合征8B型（MTDPS8B），錐桿營養不良、感音神經性耳聾和范可尼型腎功能障礙（RCDFRD），常染色體顯性進行性眼外肌麻痹伴線粒體DNA缺失5型（PEOA5）這4種類型。其中MTDPS8A、MTDPS8B均屬于線粒體DNA耗竭綜合征，遺傳方式相同，在疾病早期臨床表型復雜且具有異質性，難以鑒別。本文通過系統回顧分析2例分別確診MTDPS8A、MTDPS8B患兒的臨床特點、基因檢測結果、診治經過等病例資料，并復習相關文獻來總結這兩型的遺傳學特點，為今后遇到疑似病例提供診斷思路，進一步提高RRM2B基因突變相關線粒體腦肌病的臨床診斷率，也有助于評估預后情況。

【關鍵詞】 RRM2B基因；線粒體DNA耗竭綜合征8A型；線粒體DNA耗竭綜合征8B型；基因檢測；全外顯子測序

【中圖分類號】 R 725.9 【文獻標識碼】 D DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0520

Mitochondrial DNA Depletion Syndrome Caused by RRM2B Gene Mutation：Clinical Characteristics and Genetic Analysis of Two Cases with Different Types（8A and 8B）

DENG Lin1，LU Jun1，2*

1.Department of Pediatrics，Central South University Xiangya School of Medicine Affiliated Haikou Hospital，Haikou 570208，China

2.Department of Pediatrics，Affiliated Hospital of Guangdong Medical University，Zhanjiang 524000，China

*Corresponding author：LU Jun，Professor/Chief physician/Doctoral supervisor；E-mail：Lu139762@163.com

【Abstract】 RRM2B gene mutation-related diseases can be divided into four types according to genetic pattern and clinical phenotype of mitochondrial DNA depletion syndrome 8A（MTDPS8A），mitochondrial DNA depletion syndrome 8B（MTDPS8B），rod-cone dystrophy，sensorineural deafness，and fanconi-type renal dysfunction（RCDFRD），progressive external ophthalmoplegia with mitochondrial and deletions，autosomal dominant 5（PEOA5）. Among them，MTDPS8A and MTDPS8B are both mitochondrial DNA depletion syndromes with the same genetic pattern，and the clinical phenotypes are complex and heterogeneous in the early stage，making it difficult to identify them. This paper systematically reviewed and analyzed the clinical characteristics，genetic test results，diagnosis and treatment process and other case data of two children diagnosed with MTDPS8A and MTDPS8B，and reviewed relevant literature to summarize the genetic characteristics of these two types，so as to provide diagnostic ideas for future suspected cases and further improve the clinical diagnosis rate of RRM2B mutation-related mitochondrial encephalomyopathy，which also helps to assess the prognosis.

【Key words】 RRM2B gene；Mitochondrial DNA depletion syndrome 8A；Mitochondrial DNA depletion syndrome 8B；Genetic testing；Whole-exome sequencing

RRM2B基因突變可導致多種遺傳性線粒體疾病，目前已報道的疾病類型包括線粒體DNA耗竭綜合征8A型（mitochondrial DNA depletion syndrome 8A，MTDPS8A），線粒體DNA耗竭綜合征8B型（mitochondrial DNA depletion syndrome 8B，MTDPS8B），錐桿營養不良、感音神經性耳聾和范可尼型腎功能障礙（rod-cone dystrophy，sensorineural deafness，and fanconi-type renal dysfunction，RCDFRD），常染色體顯性進行性眼外肌麻痹伴線粒體DNA缺失5型（progressive external ophthalmoplegia with mitochondrial and deletions，autosomal dominant 5，PEOA5）［1-2］。RRM2B基因突變所致的綜合征中MTDPS8A、MTDPS8B、RCDFRD為常染色體隱性遺傳，而PEOA5為常染色體顯性遺傳，根據遺傳方式可初步鑒別各類綜合征［3］。本文通過描述2例攜帶RRM2B相同致病基因而分別出現MTDPS8A及MTDPS8B兩種不同臨床表型的患兒臨床資料，分析表型與基因型的相關性，以期提高臨床醫師對RRM2B基因突變相關疾病不同分型遺傳學的認識及診治水平。

1 病例簡介

患兒1，女，6個月，因“肌張力低下，豎頭無力，重癥肺炎”于2022-12-25入住三亞市婦幼保健院。患兒于感染后出現四肢肌張力低下，豎頭無力，伴呼吸困難，嗜睡，吃奶差，精神反應差。患兒系G2P2，足月順產，出生時無窒息史及產傷史，既往體健，6月齡前生長發育同于正常同齡兒；有一胞兄，哥哥5月齡時發現先天性心臟病（室間隔缺損），遂行室間隔缺損封堵術，術后哥哥病情加重，反復感染，四肢骨骼肌及呼吸肌無力，血乳酸值偏高，一直住院治療至1歲9月齡時因呼吸衰竭、心力衰竭死亡，住院期間完善全外顯子測序未發現與臨床表型高度相關且致病性證據充分的基因變異，在其他變異中發現哥哥8號常染色體上存在RRM2B基因c.125T>G、c.175G>C的復合雜合變異，但其臨床意義尚不明確；父母均體健，非近親婚配，母妊娠期無異常。查體：精神反應差，頸軟，呼吸急促，三凹征陽性，雙肺呼吸音粗糙，可聞及濕性啰音，心律不齊，心音有力，未聞及病理性雜音；四肢肌力Ⅲ級，肌張力低下，余腹部及神經系統未見異常。輔助檢查：血串聯質譜示乙酰肉堿升高；尿有機酸分析示乳酸-2、2-羥基丁酸-2、丙酮酸-OX-2、3-羥基丁酸-2、乙酰乙酸-OX-2升高；血氣分析示乳酸3.38 mmol/L（參考范圍：1.0～1.4 mmol/L）；肝功能示丙氨酸氨基轉移酶88.29 U/L（參考范圍：9～60 U/L），天冬氨酸氨基轉移酶161.72 U/L（參考范圍：15～45 U/L）；心肌酶譜示乳酸脫氫酶795.16 U/L（參考范圍：180～430 U/L），乳酸脫氫酶同工酶331.6 U/L（參考范圍：≤90 U/L），肌酸激酶557.81 U/L（參考范圍：<190 U/L），肌酸激酶-MB同工酶89.83 U/L（參考范圍：0～25 U/L）；腎功能示肌酐19.54 μmol/L（參考范圍：59～104 μmol/L），尿酸175.93 μmol/L（參考范圍：120～330 μmol/L）。尿常規、甲功五項、優生五項、呼吸道病原學、顱腦MRI、心臟彩超未見異常。行全外顯子測序發現患兒第8號染色體上的RRM2B基因存在2個雜合突變，c.125T>G、c.175G>C構成復合雜合變異。經Sanger測序驗證，2個雜合突變分別遺傳自患兒父母。根據美國醫學遺傳學與基因組學學會（ACMG）指南致病等級評估，c.125T>G為疑似致病變異，c.175G>C為臨床意義未明，考慮診斷為MTDPS8A。病初持續無創呼吸機輔助通氣，予以環磷腺苷營養心肌，聯合其他多種抗心力衰竭藥降低心肌耗氧量，復合輔酶、B族維生素補充能量，以及抗感染等對癥治療半月余，呼吸功能及心功能未見明顯好轉，家屬要求轉至上級醫院進一步治療，隨訪至2023-03-15，患兒由無創呼吸支持改為氣管切開機械通氣1個月后，呼吸費力較前改善，又調整為無創持續正壓通氣（CPAP），經加拿大、美國等多國會診后加用單核苷酸調節細胞代謝，病情較平穩，但仍需呼吸機維持支持治療。

患兒2，男，10個月，因“間斷腹瀉、嘔吐5月余，咳嗽3個月”于2020-07-28入住首都兒科研究所附屬兒童醫院。患兒于入院前5月余無明顯誘因出現腹瀉，解黃色稀便，6～8次/d，伴有嘔吐，3～5次/d，胃納差；近3個月出現咳嗽，喉中有痰鳴，偶有呼吸困難，1個月內體質量減輕1 kg。患兒系G1P1，足月順產，6月齡添加輔食，8月齡不會爬行，生長、運動發育落后于正常同齡兒，否認生后缺氧窒息史，家中未發現類似疾病史者。否認藥物、食物中毒史。體格檢查：嗜睡狀態，精神疲倦，易激惹，全身均勻性消瘦，重度營養不良，皮下脂肪菲薄，皮膚彈性欠佳，哭聲微弱，眼球稍凹陷，雙眼各向活動正常，雙側瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，顱腦無畸形，全身皮膚及黏膜無黃染，頸軟無抵抗，舟狀腹，腹軟，無胃腸型及蠕動波，全腹無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未捫及，腸鳴音6～8次/min，四肢肌力Ⅳ級，肌張力偏低。輔助檢查：血氣分析示乳酸4.0 mmol/L；電解質示鈉離子125 mmol/L（參考范圍：137～147 mmol/L）；鉀離子3.3 mmol/L（參考范圍：3.5～5.3 mmol/L）；胸部CT、胸片均提示肺炎；血串聯質譜、尿有機酸分析、大便常規、糞便培養及涂片、輪狀病毒、肝腎功能、心肌酶譜、血脂全項、自身抗體、類風濕因子、腹部彩超及腹部CT未見異常。經全外顯子測序發現患兒在第8號染色體上的RRM2B基因存在兩處雜合變異——c.420G>C和c.321+1G>A，家系驗證結果顯示此復合雜合變異分別來源于其父母。根據ACMG指南，c.420G>C為臨床意義未明，c.321+1G>A為疑似致病變異，考慮診斷為MTDPS8B。患兒曾于外院多次求診，完善相關檢查均未明確病因，予以深度水解蛋白奶粉喂養、益生菌調節腸道菌群紊亂等處理后仍反復腹瀉、嘔吐，體質量增加不滿意。在本次住院期間，針對消化道癥狀積極給予止瀉、腸內及腸外營養、抑酸護胃、維持電解質平衡和酸堿平衡等治療；因呼吸肌無力合并感染，肺炎加重，甚至出現呼吸衰竭，予以無創呼吸機輔助通氣20余天及抗感染治療后，肺部體征逐漸好轉。隨后經基因測序證實為線粒體疾病，予以補充輔酶Q10、B族維生素、左卡尼汀等能量合劑改善細胞代謝。出院后繼續口服能量合劑，隨訪至2023-05-06，腹瀉、嘔吐頻次較前減少，胃納尚可，仍易反復肺部感染，嚴重時使用家用呼吸機可有效改善通氣，體質量9 kg（<-3 SD），生長發育緩慢，智力、運動發育稍落后。

對上述2例RRM2B基因突變患兒的對比分析見表1。本研究經過中南大學湘雅醫學院附屬海口醫院倫理委員會審核批準［倫理審查批件編號：2022-（倫審）-035］，并已獲得患兒父母的知情同意。

2 討論

MTDPS8A是由RRM2B基因純合或復合雜合突變引起的一類嚴重的腦肌病型線粒體DNA耗竭綜合征［4］。該病多于嬰幼兒期發病，病情進展快，死亡率高，臨床表現以肌無力、肌張力低下、中樞神經系統受損和腎小管病變為特征。RRM2B基因突變患者中還可出現較為溫和的臨床表型，通常以頑固性腹瀉、嘔吐為首發癥狀，稱為MTDPS8B。其特征為胃腸運動障礙、惡病質、眼肌麻痹、上瞼下垂、呼吸衰竭、周圍神經病變和大腦MRI改變，與線粒體神經胃腸腦肌病（mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy，MNGIE）表型相似［5］。回顧國內外文獻，截至目前全球共有16篇文獻報道了約39例MTDPS8A綜合征，國內僅有4例報道；MTDPS8B綜合征更為罕見，國內外各有1例報道，均為成年發病病例，本文患兒2為報道的年齡最小的病例。上述兩病例各含1個突變位點——c.125T>G、c.321+1G>A在國內外數據庫中未見文獻報道，本文為全世界首次報道，擴大了MTDPS8A和MTDPS8B的基因譜。

MTDPS8A可導致多系統嚴重受累，除了常見的肌無力、肌張力低下和中樞神經系統受損外，還表現為喂養困難、生長發育遲滯、呼吸衰竭以及伴腎小管疾病等［6］。若累及中樞神經系統可表現為精神運動發育遲滯、認知障礙、癲癇發作、聽力喪失、智力低下、步態共濟失調等，多出現于病程后期。若發生呼吸衰竭通常需要進行機械輔助通氣才能有所緩解。KOLLBERG等［7］描述了具有親緣關系的患有MTDPS8A綜合征的兄弟，表型嚴重，分別在3月齡和5月齡去世，均存在喂養困難、發育遲緩、嚴重的肌張力低下和高乳酸血癥的表現，其中哥哥還發展為腎小管疾病。根據病情的嚴重程度，可對與MTDPS8A具有相似臨床表型的MTDPS8B進行鑒別診斷，MTDPS8B型患者臨床異質性更高，但普遍較MTDPS8A型患者癥狀輕，病程也相對較長，患者甚至可以成年期起病，多見有胃腸蠕動障礙、眼外肌麻痹和/或眼瞼下垂、周圍神經病變等特異性表現［8］。不同于由TYMP基因導致的經典MNGIE綜合征，MTDPS8B患者顱腦MRI常無彌漫性腦白質病變，而表現為斑片狀腦白質病變或正常［9］。SHAIBANI等［5］在2009年報道了1名42歲的女性表現為MNGIE樣表型，其在30歲時出現反復惡心、嘔吐和體質量減輕，37歲時眼球活動受限、眼肌無力、步態不穩，最后基因測序發現RRM2B基因c.329G>A、c.362G>A復合雜合變異。早期癥狀不典型的MTDPS8B患者易被誤診為急性胃腸炎、食物蛋白過敏相關性直腸結腸炎、神經性厭食、腸易激綜合征等而延誤診治。

病例1中具有親緣關系的兄妹先后發病，具有相似的臨床發展過程。妹妹于出生6個月先后出現肌張力低下、豎頭無力、喂養困難、重癥肺炎、呼吸衰竭等癥狀，血清中肌酸激酶、乳酸、酰基肉堿升高，尿液中多種有機酸如乳酸、丙酮酸、三羧酸循環及脂肪酸β-氧化的中間代謝產物濃度增加，肝功能及心功能相關指標也異常增高，提示患兒存在線粒體功能障礙。對比哥哥病史，哥哥于5月齡時手術創傷后感染導致發病，表現為肌無力及肌張力低下、乳酸酸中毒、反復肺部感染，對癥治療1年余后，因出現嚴重并發癥搶救無效去世。兄妹均在嬰兒期發病，在肌無力出現后伴隨病情的嚴重暴發，提示臨床醫生當確診或疑似患者出現肌無力癥狀后，應在早期積極提供呼吸支持和營養支持，以延緩疾病進展。由于兄妹發病較早，尚不能對中樞神經系統發育進行評估，隨著妹妹逐漸成長，可能會并發腎小管病變、抽搐、眼外肌麻痹、聽力下降等新的臨床表現，這需要后期定期隨訪。從上述兄妹臨床表現來看，均符合MTDPS8A的典型表現，但若隨訪過程中出現新的異常表型提示其他綜合征，可能需要重新診斷評估。病例2患兒4月齡發病，以腹瀉、嘔吐起病，逐漸發展為營養不良導致惡病質，完善腹部影像學檢查未發現異常，但患兒胃腸道動力障礙問題明顯并呈慢性進行性加重，無法單純以胃腸道感染性或器質性疾病解釋，結合其嚴重的營養不良、低BMI、肌張力低下、肌無力等表現，不排除線粒體疾病可能是引起難治性腹瀉的重要原因。由于患兒年齡尚小，主要表現為胃腸道及呼吸道癥狀，缺乏眼肌麻痹或周圍神經病癥狀，亦未進行肌肉活檢及顱腦MRI檢查，除了基因檢測外還需長期隨訪得到進一步證據支持診斷。出院后患兒長期線粒體雞尾酒療法效果較為滿意，強烈提示MTDPS8B的診斷。

MTDPS8A相關致病突變目前報道了4種突變類型，包括錯義突變、無義突變、缺失突變、剪接突變，以錯義突變多見［10］。國內確診MTDPS8A患兒的基因型均為復合雜合變異，包括RRM2B基因c.16delA和c.175G>C突變，c.587A>G和c.424G>A突變，c.231delC和c.806C>G突變，c.456-2A>G和c.212T>C突變。病例1家系中哥哥先發病但行全外顯子測序未發現與表型相關的明確致病性變異，對于其他變異信息也未予特別關注，診斷不明。直到哥哥去世不久后妹妹也在感染后出現相同表型，這一巧合提示兩兄妹可能存在相同的致病基因，于是再次對妹妹進行全外顯子測序發現可疑變異——RRM2B基因存在c.125T>G和c.175G>C復合雜合變異，父母為無癥狀攜帶者。隨后對哥哥基因檢測結果進行回顧分析有了新的發現——在其非相關致病基因中，存在與妹妹相同的基因變異。結合臨床表現，可以證實該兄妹為同一種遺傳性疾病。上述2個突變位點均為錯義突變，c.125T>G為第125號核苷酸由胸腺嘧啶T突變為鳥嘌呤G的核苷酸變異，導致第42號氨基酸由苯丙氨酸變成半胱氨酸；該變異位于突變熱點區域，在正常人群數據庫中，其突變頻率未知，通過生物信息學蛋白功能預測軟件REVEL、SIFT、PolyPhen_2、MutationTaster、GERP+進行分析，均認為是有害變異，滿足致病性證據“中等致病性證據PM1+中等致病性證據PM2+支持致病性證據PP3”，可初步判斷為疑似致病性變異（LP）。c.175G>C為第175號核苷酸由鳥嘌呤G突變為胞嘧啶C的核苷酸變異，導致第59號氨基酸由丙氨酸變成脯氨酸，與c.125T>G存在相同的致病性證據“中等致病性證據PM2+支持致病性證據PP3”，因沒有位于熱點突變區域而缺少中等致病性證據PM1，致病變異等級初步判定為臨床意義未明（VUS）。王彥紅等［4］發現1例2月齡女患兒的RRM2B基因存在c.16delA和c.175G>C復合雜合致病突變并確診為MTDPS8A，利用了SWISS-MODEL軟件對c.175G>C突變位點進行分析，該位點發生的氨基酸變異p.Ala59Pro位于α螺旋結構域上，突變后取代丙氨酸的脯氨酸亞氨基將缺少一個氫原子，分子即失去一個中心氫鍵，而α螺旋作為蛋白質二級結構是靠氫鍵維持穩定，此外該位點在進化過程中高度保守，若發生突變將影響蛋白功能。BOURDON等［10］也建立了分子模型發現RRM2B基因突變通過改變分子內相互作用破壞了蛋白質的保守α螺旋區域，再次驗證了這一突變的破壞性。經上述綜合分析，盡管目前缺乏基礎實驗支持，但通過對蛋白功能進行預測分析，c.125T>G和c.175G>C突變的致病性相對明確。

MTDPS8B目前國內外僅報道過2種基因型——RRM2B基因c.329G>A和362G>A復合雜合變異、c.420G>C純合突變［5，11］。病例2患兒為c.420G>C和c.321+1G>A復合雜合變異，c.420G>C為第420號核苷酸由鳥嘌呤G突變為胞嘧啶C的核苷酸變異，導致第140號氨基酸由亮氨酸變成苯丙氨酸；該變異在正常人群數據庫中未見報道，REVEL軟件預測為有害，并且存在隱性遺傳模式，與另一疑似致病變異反式分布，綜合“中等致病性證據PM2+中等致病性證據PM3+支持致病性證據PP3”，初步判定為VUS。王建力等［11］建立了RRM2B基因c.420G>C純合突變細胞模型，研究發現突變細胞中RRM2B基因蛋白表達水平下調，線粒體DNA含量也顯著下降，證明了此突變會導致RRM2B基因功能受損，滿足“強致病性證據PS3”，因此可升級致病性證據為LP。c.321+1G>A為第321號氨基酸由鳥氨酸G突變為腺嘌呤A的核苷酸變異，導致氨基酸發生5'端剪切變異，該變異在正常人群數據庫中也未見報道；c.321+1G>A為存在功能喪失（loss of function，LOF）致病機制的基因發生經典剪切位點變異，綜合“非常強致病性證據PVS1+中等致病性證據PM2”，即可判定為LP。結合表型與基因型特點，病例2患兒MTDPS8B診斷明確。

RRM2B基因是定位于常染色體8q22.3區的核基因，該基因編碼核糖核苷酸還原酶（ribonucleotide reductase，RNR）的p53誘導型小亞基（p53R2）［12］和R2亞基。RNR是由結合底物和具有變構效應的同二聚體大亞基R1（由RRM1基因編碼）和含有高度保守的酪氨酸殘基的同二聚體小亞基R2或p53R2組成的一種異源四聚體酶［13］。RNR可以還原二磷酸核糖核苷酸（NDP）生成二磷酸脫氧核糖核苷酸（dNDP），催化三磷酸脫氧核糖核苷酸（dNTP）從頭合成的末端步驟，dNTP最后被定位到線粒體和細胞核以參與mtDNA的合成和nDNA的損傷后修復過程。p53R2蛋白可參與維持細胞有絲分裂過程，負責供應dNTP以滿足細胞或器官功能所需，尤其對于不斷復制的mtDNA至關重要［14］。如果RRM2B基因發生突變，則p53R2蛋白功能受損，將干擾dNTPs庫的穩定，影響mtDNA合成及修復，從而導致mtDNA拷貝數減少或多個mtDNA缺失積累而致病。TANAKA等［15］提出p53R2蛋白的失活導致RNR活性不足，直接干擾DNA損傷時的轉錄，無法進行正常的DNA修復；p53R2的錯誤調控也可能引起dNTP池失衡和DNA修復機制失調，從而增加突變的頻率。KIMURA等［16］培養了一批存在RRM2B基因缺陷的小鼠，這些小鼠在斷奶前發育正常，但此后出現生長遲緩和早期死亡，病理檢查顯示多器官衰竭。上述研究表明RRM2B基因所編碼的p53R2亞基在維持dNTP水平，以及修復DNA損傷方面具有關鍵作用，有助于明確臨床表型與潛在的遺傳缺陷之間的相關性。對于不同形式的線粒體DNA耗竭綜合征，已經提出，通過補充脫氧核糖核苷酸繞過核苷挽救的缺陷步驟可能成為該疾病的治療策略。有研究者建立了另外一種致病基因TK2缺陷的小鼠模型，并得出結論口服補充的單磷酸脫氧胞苷（dCMP）和單磷酸脫氧胸苷（dTMP）可以延遲疾病發作和延長生存期［17］。對于RRM2B基因缺乏的治療，由于現有的動物模型無法充分概括人類疾病，因此尚未使用合適的動物敲除模型來進行體內研究，補充脫氧核糖核苷酸的有效性還需要更深入的分子生物學基礎研究來進一步驗證。患兒1已嘗試應用單核苷酸治療，其療效待繼續隨訪評估。

綜上，RRM2B基因突變攜帶者的表型和基因型較為廣泛，正確鑒別分型及全面分析變異信息存在一定困難，尤其是MTDPS8A、MTDPS8B兩型極易被漏診或誤診。大多數MTDPS8A的預后不良，受影響的患者無法存活到成年，而MTDPS8B預后相對較好。目前臨床上針對RRM2B基因突變患者暫無特效治療，一般給予補充能量、維持器官功能等對癥治療以改善癥狀，但仍迫切需要新的治療方法。

作者貢獻：鄧琳進行文章的構思與設計，病例資料及文獻的收集，撰寫和修訂論文；逯軍負責文章的質量控制及審校，指導寫作，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2023-06-28；修回日期：2023-10-28）

（本文編輯：賈萌萌）