迷走神經刺激在慢性心力衰竭炎癥及凋亡機制中的應用研究進展

【摘要】 心迷走神經作為心臟自主神經系統重要的神經，對于慢性心力衰竭的治療有著重要的作用。近年來，多個研究發現迷走神經刺激通過減少炎性因子及相關蛋白的表達、凋亡相關蛋白的表達，來改善心肌功能及心室重塑等，從而對心臟功能進行保護，延緩慢性心力衰竭的進展。然而，關于迷走神經在慢性心力衰竭炎癥及凋亡機制的相關報道較少，因此本文綜述了心迷走神經的解剖、治療的可能機制、迷走神經刺激實用參數以及近年來有關迷走神經刺激在慢性心力衰竭炎癥和凋亡機制中的應用和最新臨床進展，為后續相關研究開展提供借鑒。

【關鍵詞】 心力衰竭；迷走神經刺激術；慢性心力衰竭；炎癥；凋亡；綜述

【中圖分類號】 R 541.62 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0693

Advances in the Application of Vagus Nerve Stimulation in Inflammation and Apoptosis Mechanism of Chronic Heart Failure

HU Yuchi，DAI Songyuan，ZHAO Ling*，ZHAO Lulu*

Department of Cardiology，the First Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Kunming 650500，China

*Corresponding authors：ZHAO Ling，Professor；E-mail：zhaoling580@126.com

ZHAO Lulu，Attending physician；E-mail：757432706@qq.com

【Abstract】 As a crucial component of the cardiac autonomic nervous system，the cardiac vagus nerve plays a significant role in the management of chronic heart failure. In recent years，several studies have found that vagus nerve stimulation protects cardiac function and delays the progression of chronic heart failure by reducing the expression of inflammatory factors and related proteins，apoptosis-related proteins，and improving myocardial function and ventricular remodeling. However，there are limited reports related to the mechanism of inflammation and apoptosis of the vagus nerve in chronic heart failure. Hence，this article reviews the anatomy of the cardiac vagus nerve，potential treatment mechanisms，practical parameters of vagus nerve stimulation，and the recent applications and clinical progress of vagus nerve stimulation in inflammation and apoptosis mechanisms in chronic heart failure，in order to provide a reference for the future related research.

【Key words】 Heart failure；Vagus nerve stimulation；Chronic heart failure；Inflammation；Apoptosis；Review

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是一組癥狀和/或體征由心臟結構和/或功能異常引起的心臟臨床綜合征［1］。近年來，CHF的發生率和死亡率［2］呈現上升趨勢。盡管藥物治療和設備治療技術相對成熟，但對于CHF的預后和臨床轉歸的療效仍不夠理想。迷走神經刺激（vagus nerve stimulation，VNS）是一種新型干預CHF的治療方法，現已廣泛應用于動物實驗和臨床試驗研究，并且取得了一定的成果以及具備一定的安全性和有效性［3-8］。雖然VNS在慢性心力衰竭治療上具有良好效應，但其治療機制多年來仍未得到確證。因此，本文綜述了心迷走神經的解剖、治療的可能機制、VNS實用參數以及近年來有關VNS在CHF炎癥和凋亡機制中的應用和最新臨床進展，為后續VNS在CHF的應用提供一定的參考。

1 心迷走神經的解剖及功能

1.1 解剖

迷走神經起源于延髓的迷走神經背核和疑核［9］，心迷走神經自這兩個核心發出。心迷走神經經過頸部下行進入胸腔，經過下腔靜脈和肺靜脈，以及左心房下部的交界處，這個交界處是心迷走神經的神經節。此外，在房室溝的脂肪墊中也存在著心迷走神經的神經節。神經節后纖維由此發出，穿過房室溝，在心內膜下分布廣泛，管理著心臟神經節的活動，從而控制心率和壓力反射調節［10］。

1.2 功能

在健康人群中，心迷走神經與心交感神經相互依存、相互拮抗，維持穩定的動態平衡，保障心臟的正常運行。但在病理情況下，心交感神經過度激活，心迷走神經過度抑制，導致迷走-交感神經的動態平衡被打破，進而加重心肌纖維化，甚至出現不可逆的心室重構，最終導致心功能失代償，引發心力衰竭。迷走神經的功能包括對一氧化碳的調控，從而影響心功能及心肌收縮力［11］；VNS可以增加乙酰膽堿（acetylcholine，ACh）的釋放，減少氧化應激［3］，恢復心臟自主神經平衡，抑制炎癥反應，減少心肌細胞損傷［4］。因此，治療CHF可以通過抑制心交感神經的激活，興奮心迷走神經來實現。

2 VNS治療CHF的可能機制

隨著研究的深入，有關VNS治療CHF的可能機制相繼提出，且有著一定動物實驗或臨床研究的支持，以下是研究中廣泛認可的機制。

2.1 改善自主神經失衡

VNS的重要機制之一是改善自主神經失衡。相關研究證實，VNS可以調節自主神經狀態的不平衡，從而緩解CHF癥狀并改善預后［5-8］。此外，VNS還可以解除心迷走神經抑制，防止心交感神經過度激活，并延緩心臟重構，從而減少危及生命的快速心律失常的風險。研究表明，在VNS應用于CHF的治療中，去甲腎上腺素水平顯著下降，證明了心迷走神經可以拮抗心交感神經，改善心臟自主神經的失衡［12］。

2.2 抑制炎癥反應

炎癥在CHF的發展中扮演著重要的角色。研究證實，VNS可以抑制炎癥反應，具有抑制巨噬細胞活化和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）合成的潛力［13］。STAVRAKIS等［14］的研究發現，低水平的經皮VNS（low-level vagus nerve stimulation，LL-VNS）能夠抑制人體的炎癥反應，并且CHF患者經VNS治療后，顯著降低了心肌中的炎性因子，包括TNF-α和白介素（interleukin，IL）8等。

2.3 對一氧化氮（nitric oxide，NO）的調節

VNS通過調節NO釋放來影響心臟功能。NO由內皮細胞一氧化氮合酶產生，能促進心肌舒張，調節心肌收縮力并促進冠狀動脈灌注，且在調節細胞生長、程序性細胞死亡、血管舒張和抗血栓中起著重要作用［15］。ALLEN等［16］發現低電壓和高頻VNS可以顯著改變左心室中NO的釋放，從而調節心肌收縮力，降低心肌耗氧量，對心肌起到保護作用。

2.4 對心率的控制

迷走神經在心率控制中也具有重要作用。流行的理論是，通過一定的VNS降低心率，從而抑制交感神經興奮和促炎細胞因子形成，且促進NO的形成和間隙連接蛋白在心肌內表達［17］。此外，VNS通過降低心率、延長心室舒張期的充盈時間和減少心肌耗氧量來影響心臟功能。

3 VNS治療CHF的相關研究

3.1 VNS參數的設定

VNS是侵入性神經刺激方法，其裝置由一個脈沖發生器、纏繞在迷走神經周圍的螺旋狀電極和一根連接導線組成。為獲得良好的療效，其常規放置于左側迷走神經的頸部，并在此前的研究也得到證實［18］。刺激參數設置包括：傳遞電流、脈沖傳遞持續時間、脈沖間歇時間等，制造商對參數的建議是刺激強度為1.5 mA、信號頻率為30 Hz、脈沖寬度為250 μs、間歇時間為12 s［19］。而在最近的一項研究中，HARCOURT-BROWN等［20］對VNS的設置進行了系統的研究，發現緩慢增加電流強度（每1～3周增加0.25 mA），刺激頻率由30 Hz調整為20 Hz，不僅能獲得到良好治療效果，且有利于減少不良反應發生，但該研究并未對VNS的刺激時間進行探討。

因此，LI等［21］對CHF大鼠進行短時間的VNS治療（3～7 d）后發現，相較于對照組，VNS組的左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室舒張末期容積（left ventricular end-diastolic volume，LVEDV）與左心室收縮末期容積（left ventricular end-systolic volume，LVESV）等指標得到明顯改善，且心肌細胞的排列紊亂程度也得到一定改善，證實VNS有一定改善心肌重塑的功能。而在一項長時間（18個月）VNS治療CHF的研究中，接受不同時間（6、18個月）VNS治療的患者與對照組相比，LVEF、LVEDV與LVESV等指標同樣得到改善，心肌纖維化程度及心肌重塑也得到了一定的改善；而兩治療組雖然因刺激時間延長，心功能指標及纖維化程度有所改善，但治療療效并未因時間的延長表現出顯著的差異［22］。同樣，在關于通過左頸VNS或右頸VNS治療慢性心力衰竭患者（Autonomic Regulation Therapy via Left or Right Cervical Vagus Nerve Stimulation in Patients with Chronic Heart Failure，ANTHEM-HF）的研究中也得到相應的證實［6］。總之，VNS對心臟功能及心肌重塑有改善作用，且其治療效果因刺激時間和刺激參數的不同而不同。但VNS刺激時間和刺激參數的設定仍是一個難題，還需要更多的臨床研究驗證。

3.2 VNS在CHF炎癥機制中的研究

對VNS在CHF治療中的應用進行大量研究后，隨著研究的深入，VNS治療CHF的部分機制已被揭示，尤其是在炎癥機制中取得了重大突破。

2019年，ZHOU等［23］納入了48只Dahl鹽敏感（DS）大鼠并分組：LS（low salt，0.3% NaCl低鹽飲食）對照組（n=12）、HS（high salt，4% NaCl高鹽飲食）組（n=36）。其中HS組又分為LL-VNS組（n=18）和假刺激組（n=18）。在模型建立完成并進行短時間（4周）VNS治療后，LS組的左心室炎性細胞浸潤程度明顯低于HS組，且LL-VNS組的LV炎性細胞浸潤較HS組顯著減少。在基因表達層面，發現IL-11、IL-18和IL-23a、分泌型磷蛋白1、骨橋蛋白在假刺激組中上調，而在LL-VNS組中下調。并且這些基因的表達與超聲心動圖左心室測量值（周向應變）以及收縮壓之間呈正相關關系。因此，有理由認為LL-VNS通過抑制心肌促炎和促纖維化基因的表達來防止左心室功能惡化。然而，在這項研究中，尚不能確定左心室肥厚消退與炎癥和纖維化減少對舒張功能障礙的影響有多大。此外，之前的研究已經表明，干擾素γ可以調節心肌肥厚而不依賴血壓調節，因此，在不影響左心室肥厚的情況下，舒張功能障礙能夠得到改善。這些研究共同提示左心室炎癥的改善可能導致舒張功能的增強。因此，進一步探索VNS在CHF治療的炎癥機制對舒張功能障礙的改善是有必要的。

為進一步探討炎癥機制，趙利等［24］進行了有關比格犬的動物實驗，分為假手術組、CHF組和LL-VNS組，在完成CHF模型建立并進行LL-VNS治療后，發現LL-VNS組犬的N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）、C-反應蛋白（C-reaction protein，CRP）和TNF-α水平均顯著低于CHF組，而且心肌組織表現出心肌細胞排列更為整齊有序，總體上纖維增生和炎癥細胞浸潤也較少。此外，STAVRAKIS等［14］進行了一項臨床研究，納入52例CHF患者并進行隨機分組，VNS組在接受為期3個月的治療后，發現盡管左房室瓣流入多普勒速度與舒張早期左房室瓣環的速度之間無明顯差異，但手術組在TNF-α和IL-8水平方面明顯改善，有效改善了患者的整體炎癥水平。總之，VNS能夠降低炎性因子水平，并對心肌組織的炎癥浸潤和炎癥后增生具有一定改善作用，有助于抑制CHF的進一步惡化，為CHF患者長期治療的臨床結局提供了基礎。

除了以上有關VNS治療CHF的炎癥機制外，有研究表明CHF晚期的關鍵特征之一是心肌葡萄糖攝取和利用的破壞［25］。這與脂肪酸轉運蛋白肉堿棕櫚酰轉移酶（carnitine palmitoyl transferase，CPT）1-α和葡萄糖轉運蛋白（glucose transporter，GLUT）4的下調以及丙酮酸脫氫酶激酶（pyruvate dehydrogenase kinase，PDK）4的上調相關。于是在2020年，LUO等［26］通過在大鼠左前降支冠狀動脈（left anterior descending coronary artery，LAD）結扎來制備心肌梗死（myocardial infarction，MI）模型，研究結果發現，與假刺激組相比，VNS成功減輕了心臟引發的典型炎癥過程，并減少了細胞凋亡。同時，伴隨著VNS的治療，心肌中磷酸化蛋白激酶水平的升高，P53和P16水平的降低，以及P65-核因子κB核轉位的降低。另外，VNS還顯著增加了與心肌收縮相關的心肌肌節結構基因表達，如α-肌動蛋白、肌［內］-質網Ca2+ ATPase2、心臟肌鈣蛋白T和原肌球蛋白1，并改善了心肌的肌節組織。此外，在VNS治療下，心臟中的CPT1-α和GLUT4水平降低，PDK4表達增加，并進一步發現，新的信號通路蘇氨酸激酶（namely protein kinase，AKT）/轉錄因子FOXO 3A/血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factors，VEGF），該通路的激活增加了主要組織相容性復合物α表達、肌節組織化和腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）產生，表明該通路可能促進了受損心臟中心肌細胞表型和能量代謝的改善，最終改善心臟的心肌肌節結構和心功能，同時優化心肌細胞的肌節組織和能量代謝，減輕心肌炎癥浸潤程度，從而阻止心臟代償性肥厚向失代償性心力衰竭轉變。該研究提供了一種新穎且有前景的臨床策略，并說明了VNS改善心肌細胞表型是伴隨代謝過程的優化［26］。

此后，SUN等［27］設計了一個特殊且具有重要意義的實用系統，即基于摩擦電納米發電技術的閉環自供電LL-VNS系統，選擇雄性SD大鼠隨機分成4組：對照組、假手術組、模型組和治療組（LL-VNS組）。此后，通過LL-VNS混合納米發電機的閉環自供電低水平VNS系統進行治療4周（刺激強度為5～15 La），研究結果顯示，治療組較模型組的膠原體積分數明顯降低，連接蛋白43（connexin 43，Cx43）、細胞淋巴瘤2（B cell lymphoma 2，Bcl-2）基因的表達水平明顯增加和Bax蛋白表達、Cx43偏側劃水平顯著減弱。此外，通過測定心肌組織中TNF-α和IL-6的含量，發現治療組的動脈血中炎性分子減少。表明LL-VNS改善了心肌纖維化，抑制了心房肌細胞的凋亡通過，并可以減少炎性因子的浸潤，防止心肌細胞的進一步損傷。而且LL-VNS的刺激強度遠低于VNS，這意味著治療對器官的影響更小，導致的不良反應更少。總之，基于納米發生器的閉環LL-VNS具有良好的抗心律失常和抗炎特性，并且能較好地提高刺激治療的靶向性。未來，該系統將有助于推動家庭健康監護的發展，降低臨床治療成本，同時也為VNS應用于心臟炎癥和凋亡研究提供了新思路與方向。

綜上所述，VNS可以通過減少炎性因子的釋放來改善心肌的功能，并減輕炎癥對其造成的影響。近年來的研究在VNS治療CHF的炎癥機制方面取得了重要發現，并提出了實用的應用系統。因此，有必要對這一機制進行深入研究。

3.3 VNS在CHF凋亡機制中的研究

研究表明，炎癥與凋亡在CHF發病機制中相互依存。近年來，VNS除了在CHF炎癥機制研究中取得了一定突破外，在凋亡機制研究中也有了重要發現。

XUAN等［28］將58只雄性Wistar大鼠隨機分為假手術組（SO-SS組）、假刺激組（CHF-SS組）以及刺激組（CHF-VNS組），并持續治療3周，結果顯示，CHF-SS組中非編碼RNA205（MicroRNA205，MIR-205）的表達水平顯著升高，而CHF-VNS組中顯著降低，且MIR-205表達水平能夠反應CHF的心肌凋亡水平。表明VNS治療可能通過降低MIR-205表達水平改善心肌的凋亡，延緩CHF進程并改善預后。

除對MIR-205研究外，有研究表明，心肌細胞凋亡的調控中有意義的基因為Bcl-2與Bcl-2相關X蛋白（Bcl-2-associated X protein，Bax）。Bcl-2通過減少機體氧自由基的生成和降低細胞內Ca2+的流入來抑制細胞凋亡；而Bax通過抑制Bcl-2的表達，增加細胞內Ca2+的流入而誘導細胞凋亡［29-32］。因此，Bcl-2/Bax的比值常用來指示細胞凋亡程度。BEAUMONT等［33］對18只豚鼠進行了實驗，除4只豚鼠在MI建模中死亡，剩下的14只豚鼠被隨機分為刺激組（VNS-MI組）和不刺激組（MI組），同時，使用未進行手術的年齡匹配動物作為并行對照組；經過90 d的慢性、間歇性（連續循環）、低強度的左頸VNS治療后，VNS-MI組的Bax水平較MI組明顯降低，而Bcl-2的水平明顯增加，而通過VNS的治療，VNS-MI組與對照組的Bax水平和Bcl-2的水平并沒有明顯差異。上述結果表明，VNS能夠通過降低Bax和增加Bcl-2水平來影響心肌細胞的凋亡。為更進一步證實VNS的治療降低CHF中Bcl-2、Bax水平，張秀等［34］選擇了40只健康的Wistar大鼠，并將其隨機分為假手術組（SO組）、CHF組、生理性缺血組（PIT組）和迷走神經切斷組（VN-CUT組），在建模后完成8周治療；結果發現與VN-CUT組相比，CHF組的Bcl-2/Bax比值顯著降低。上述結果表明，切斷迷走神經后Bcl-2的表達下調，而Bax的表達上調，細胞凋亡程度增加。提示VNS能夠通過降低Bax水平來影響心肌細胞的凋亡。然而，暫無研究證實VNS對心肌細胞凋亡的直接作用，需要進一步對凋亡機制進行研究。

以上研究證實了VNS確實能夠在CHF的凋亡過程中發揮作用，影響心肌細胞的凋亡，為后續研究提供了方向。

3.4 VNS治療CHF的臨床研究進展

近來，VNS在CHF中的應用除在機制上取得重大突破外，在臨床研究中，NEARING等［35］于2021年進行了一項ANTHEM-HF的研究，通過對CHF患者應用低強度和高強度的VNS治療24個月，發現高強度組的內在心率恢復程度顯著增加，而低強度組僅較小幅度增加，同時患者LVEF均顯著改善，表明了VNS的強度不同，可能對于VNS的治療有一定的影響。但該研究樣本來源較單一且樣本量較少，后續可進行大規模試驗進一步驗證。KONSTAM等［36］進行了一項大規模的隨機臨床對照試驗以確定VNS對CHF患者的治療效果，在經過幾個月隨訪后發現：VNS治療的患者，6 min步行試驗、LVEF、生活質量均較基線水平有所改善，并且超過了聯合指南指導的藥物治療的效果。此外，近期KUMAR等［37］對ANTHEM-HF研究進行改良后，同樣發現經過12個月治療后的患者美國紐約心臟病學會（New York Heart Association，NYHA）分級（Plt;0.000 1）、6 min步行距離（Plt;0.05）和生活質量（Plt;0.000 1）得到改善，自主神經張力和反射得到改善。由此可見，近期VNS治療CHF在一定程度上取得了成功，對改善患者HYHA分級、6 min步行試驗、LVEF、延緩心室重塑等都發揮了一定作用。

4 小結與展望

CHF是多種心臟病的終末期，發病率和死亡率較高［38］。盡管CHF已經研究了幾十年，但其治療方式及治療手段對CHF的預后和臨床轉歸的療效仍不夠理想。因此，本文對新型的治療方法VNS進行綜述，探討其對于CHF治療的相關機制，并著重描述了VNS在CHF中的炎癥及凋亡機制中的應用。

在VNS治療CHF炎癥機制的探索中，ZHOU等［23］通過研究發現，在接受VNS治療后的DS大鼠，心肌中炎性細胞和炎性因子及炎性基因的表達確有所減少。在后續研究中，趙利等［14］、STAVRAKIS等［24］在大型動物及臨床上的研究均證實了VNS治療能有效降低心力衰竭指標和炎性因子指標。LUO等［26］、SUN等［27］更深入地對VNS治療CHF的炎癥機制做出了解釋，VNS通過形成ACh-m/nAChR-FOXO 3A-VEGF-A/B整合信號系統和改善Cx43的表達，促進了受損心臟中心肌細胞表型和能量代謝的改善并提高Bcl-2/Bax的比值，減輕心臟中典型炎癥過程及減少炎性因子的浸潤，防止炎癥對心肌細胞的進一步損傷。在應對CHF引起不良損傷上，通過VNS治療能有效改善減少心肌細胞的凋亡，XUAN等［28］發現VNS治療通過MIR-205改善CHF引起的心肌凋亡，并且相關研究也證實了Bcl-2/Bax比值的顯著下調減輕心肌細胞的凋亡與VNS治療有著密切的關系［29-34］。上述研究對于更進一步了解VNS在治療CHF中的應用機制有著一定幫助，為臨床醫生提供了新穎且有前景的臨床策略，同時也為VNS應用于心臟炎癥和凋亡研究提供了新思路與方向。

盡管VNS應用于CHF有了較大進展且解釋了不同的治療機制［39-40］，但也存在著一定不足。相關研究表明，選取VNS的最佳劑量和刺激參數是一大難題。干預劑量是治療成功的基礎，然而目前尚沒有一個明確的衡量標準，這可能會阻礙VNS的發展。此外，大型臨床試驗心力衰竭的神經心臟治療（Neural Cardiac Therapy for Heart Failure，NECTAR-HF）和ANTHEM-HF并沒有取得預期的結果［32-33］，需要進一步探討VNS治療在CHF的機制。近年來在炎癥及凋亡機制的研究領域，盡管從細胞因子、炎癥通路等說明了部分機制，但該領域的研究方案仍需要完善，設置不同刺激參數梯度進行研究，闡明在代謝過程中，糖酵解和氧化磷酸化對ATP生成的相對貢獻和在VNS治療中的相關機制等。

現關于VNS治療CHF機制除在炎癥和凋亡上的研究外，針對“腸心軸”機制［41-42］的探索和治療可能會進一步提高人們對VNS治療CHF機制的認識，得到有希望的治療靶點。

本文對VNS在CHF炎癥及凋亡機制中的研究進行了綜述，探討了VNS在該領域的新發現，VNS可以通過減少炎性因子和相關蛋白的表達，減少凋亡相關蛋白的表達改善心肌功能，改善CHF，并討論了VNS在CHF中抗炎和凋亡方面的作用機制及存在的不足。本文提供了關于VNS在CHF研究的新思路、新方法，提供可能的治療靶點。然而VNS應用于CHF仍需大量研究，因此，為了更好地將VNS應用于臨床，需要進一步探討其機制。

作者貢獻：胡宇馳、代松源負責文章的構思與設計、研究資料的收集與整理、論文撰寫；趙玲、趙璐露負責論文修訂、文章的質量控制及審校、對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。

胡宇馳：https：//orcid.org/0009-0007-1703-9904

趙玲：https：//orcid.org/0009-0002-9588-0751

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（本文編輯：康艷輝）

*通信作者：趙玲，教授；E-mail：zhaoling580@126.com

趙璐露，主治醫師；E-mail：757432706@qq.com

基金項目：國家自然科學基金資助項目（82160080）；云南省“興滇英才支持計劃”項目（YNWR-MY-2020-011，XDYC-QNRC-2022-0315）

引用本文：胡宇馳，代松源，趙玲，等. 迷走神經刺激在慢性心力衰竭炎癥及凋亡機制中的應用研究進展［J］. 中國全科醫學，2024，27（24）：3044-3050. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0693.［www.chinagp.net］

HU Y C，DAI S Y，ZHAO L，et al. Advances in the application of vagus nerve stimulation in inflammation and apoptosis mechanism of chronic heart failure［J］. Chinese General Practice，2024，27（24）：3044-3050.

? Editorial Office of Chinese General Practice. This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 license.