肝硬化患者Child-Pugh分級與凝血4項、D-二聚體的關系*

蒙增萍， 翟麗瓊， 李燚， 陳馳， 劉詠梅,**

(1.貴州醫科大學附屬醫院 臨床檢驗中心， 貴州 貴陽 550004； 2.貴州醫科大學 醫學檢驗學院， 貴州 貴陽 550025； 3.貴州中醫藥大學 基礎醫學院， 貴州 貴陽 550025)

肝硬化是由一種或多種病因長期、反復作用誘發的慢性、進行性、彌漫性肝損害，具有高發病率與高死亡率[1-2]。肝硬化患者早期無明顯癥狀，后期常出現凝血功能紊亂以及消化道出血、肝性腦病、感染、腹水等嚴重并發癥，威脅患者生命[3-5]。Child-Pugh分級是目前臨床比較廣泛用于肝功能評價的一個重要指標，積分越高，肝儲備能力就越差，肝功能損害就越嚴重[6]。目前對肝硬化尚無特效的治療方案，關鍵在于早期診斷，改善肝功能，積極控制病因，預防并發癥[7]。單項或雙項凝血指標可用于肝硬化患者出血風險評估，凝血酶原時間(prothrombin time ,PT)與國際標準化比值(international normalised ratio, INR)的比值和部分活化凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time , APTT)升高與肝硬化患者出血風險正相關[8]，凝血酶原時間比與血凝塊波形分析則可作為一個簡單的參數同時評估[9]。然而，多項凝血指標與不同程度肝硬化的相關性研究還較少，本研究通過回顧性分析肝硬化患者凝血4項和D-二聚體(d-dimer，D-D)數據，并結合目前國內外標準的Child-Pugh分級法，探求肝硬化Child-Pugh分級與凝血指標的相關性，以期為臨床診斷和治療提供實驗依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2019年6月—2020年12月就診的肝硬化患者作為研究對象，要求符合：(1)我國《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》中肝硬化的診斷標準[10]；(2)年齡12～80歲；(3)凝血4項、D-D及肝功能檢查等證實為肝硬化。排除標準：(1)臨床資料不完善的患者；(2)近2周使用影響凝血功能的藥物；(3)合并嚴重的心腦血管、肝癌或其他惡性腫瘤、自身免疫性疾病及血液系統疾病等患者。共納入肝硬化患者195例，男性152例、女性43例，年齡12～80歲、平均(53.62±11.19)歲。

1.2 研究方法

1.2.1臨床資料收集 收集肝硬化患者初次入院時一般臨床資料(年齡、性別、體質量指數、肝性腦病、腹部B超、飲酒史、吸煙史等)和實驗室檢查數據[包括凝血酶原時間(prothrombin time,PT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT)、凝血酶時間(thrombin time,TT)、纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)、D-D、纖維蛋白(原)降解產物(fibrin degradation products,FDP)、白蛋白(albumin,ALB)、總膽紅素(total bilirubin,TBIL)]。

1.2.2Child-Pugh分級及分組 根據硬化患者初次入院時的臨床指標，采用Child-Pugh分級法[11]從肝性腦病、腹水、TBIL、ALB及PT等方面計算總分評價Child-Pugh分級與凝血4項、D-D的關系，規定總分5～6分、7～9分及10～15分分別為A級(A組)，B級(B組)及C級(C組)。

1.3 統計學分析

采用易侕統計學軟件(http://www.empowerstats.com)及R軟件包(http://www.R-project.org)進行數據分析。連續變量采用表示，分類變量采用頻率或百分比表示；采用單因素方差分析和卡方檢驗比較組間差異，使用線性回歸模型(未經調整、微調整及完全調整模型)評估凝血4項和D-D與Child-Pugh分級之間的相關性，采用分層線性回歸模型進行Child-Pugh分級與D-D關系的亞組分析；P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征

195例肝硬化患者分為A組49例、B組84例及C組62例，3組肝硬化患者年齡、TBIL、有無肝性腦病、有無腹水等方面比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，但體質量指數、性別、吸煙史、飲酒史及FDP等方面比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 各組肝硬化患者的臨床特征Tab.1 Clinical characteristics of patients with cirrhosis in each group

2.2 Child-Pugh分級與凝血4項、D-D的關系

結果顯示，以未調整模型為例，B組、C組肝硬化患者PT分別較A組升高2.96 s、6.32 s，差異均有統計學意義(P<0.05)；B組、C組肝硬化患者APTT分別較A組升高5.19 s、9.66 s，差異均有統計學意義(P<0.05)；B組、C組肝硬化患者TT分別較A組升高1.52 s、2.83 s，差異均有統計學意義(P<0.05)；B組、C組肝硬化患者FIB分別較A組降低0.37 s、0.67 s，差異均有統計學意義(P<0.05)；B組、C組肝硬化患者D-D分別與A組比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。不同調整模型間比較分析，變化不大。見表2。

表2 各組肝硬化患者Child-Pugh分級與凝血4項、D-D關系Tab.2 Association of Child-Pugh classification with 4 indexes of coagulation and D-D in each group

2.3 Child-Pugh分級與D-D的亞組分析

肝硬化患者Child-Pugh分級與D-D的關系分別進行年齡、性別、FDP、ALB、 TBIL、吸煙史及飲酒史等亞組分析。以Child-Pugh分級A組無飲酒史為基線，未調整模型中，在飲酒史有或無及未控制其它混雜因素的情況下，分析Child-Pugh分級與D-D的關系，無飲酒史中顯示B組肝硬化患者D-D較基線減少0.04 mg/L、C組較基線增加1.55 mg/L，差異均無統計學意義(P>0.05)；有飲酒史中顯示A組D-D較基線增加0.62 mg/L、B組較基線增加0.13 mg/L、C組較基線增加2.56 mg/L，差異均無統計學意義(P>0.05)。完全調整模型中，在飲酒史有或無及控制其它混雜因素情況下，分析Child-Pugh分級與D-D的關系，無飲酒史中發現B組肝硬化患者D-D較基線減少0.47 mg/L、C組較基線增加0.66 mg/L，差異均無統計學意義(P>0.05)，有飲酒史中顯示A組D-D較基線減少0.64 mg/L、B組較基線減少1.78 mg/L、C組較基線增加0.08 mg/L，差異均無統計學意義(P>0.05)。其它混雜因素分析與上述飲酒史分析同理。見表3。

表3 肝硬化患者Child-Pugh分級與D-D的亞組關系Tab.3 Association of Child-Pugh classification with D-D subgroups

續表

3 討論

肝硬化與機體凝血機制異常密切相關，凝血與抗凝系統的動態平衡被打破后，各種凝血因子(除Ⅳ因子和Ⅲ因子外)的生成及功能受損，纖溶酶原、抗凝因子的清除及滅活也受阻[12-13]。另外肝硬化患者維生素K吸收障礙，肝素酶合成減少，使得血漿中肝素水平異常升高，加重體內凝血紊亂，用血漿凝血因子含量可反映肝功能障礙的嚴重程度[14-15]。單一指標難以說明肝硬化出血和止血風險以及嚴重程度之間的關聯[16]，凝血4項指標能夠更全面地了解肝硬化患者的凝血因子狀況。

有研究對肝硬化患者凝血4項指標進行檢測，結果表明肝硬化患者凝血功能和病情嚴重程度呈正比關系[17-18]。本研究結果顯示，PT、APTT及TT隨肝硬化患者Child-Pugh分級的增高而延長，FIB則呈現相反趨勢，研究結果與馬少康[19]研究結果一致。同時，本研究在不同調整模型中重復分析發現凝血4項指標變化不大，提示在排除患者本身疾病及生活習慣等因素的情況下，凝血4項指標與肝硬化Child-Pugh分級之間存在穩定關系。由于PT與APTT能夠分別反映外源性和內源性凝血功能，即能夠提示不同的凝血因子的活性變化；TT可作為肝硬化患者病情預后預測的敏感指標，反映患者血漿內肝素與類肝素抗凝物質的水平；FIB在患者肝功能受損時合成障礙，血漿中FIB含量通常會降低[20-23]。

血漿D-D的異常升高能反映機體凝血和纖溶系統的過度激活，可作為機體內高凝狀態和纖溶亢進的分子標志物之一，對肝硬化患者病情嚴重程度的預測有重要的臨床價值[24-26]。李志林等[27]對血漿D-D與肝功能分級進行了關聯分析，結果表明隨著肝功能分級升高，肝功能損害越嚴重，D-D水平表達也明顯增加；徐靜等[28]研究肝硬化患者血漿D-D水平與Child-Pugh分級呈正相關。本研究通過線性回歸及亞組分析后，結果顯示D-D與肝硬化患者Child-Pugh分級之間無相關性，與上述結果不一致，可能是因為本研究為回顧性分析，選擇患者時存在偏倚，同時樣本量較少、未進行大樣本分析造成結果偏差；另外，肝硬化發生病因的不同也可能造成結果差異。因此，后期研究中可進一步擴大樣本量、按病因分類等方法分析來確保研究結果的真實性和可靠性。

綜上所述，本研究結果表明肝硬化患者APTT、PT及TT水平明顯增高，FIB水平明顯下降，且與肝功能Child-Pugh分級密切相關。因此，可考慮通過對各凝血指標的檢測來反映肝硬化患者病情嚴重程度，從而為臨床診斷和治療提供了一定的理論依據。