成人隱匿性自身免疫糖尿病患者發生糖尿病周圍神經病變的影響因素*

田婷， 孫心怡， 余江毅， 李楠， 周靜波， 徐巍龍

(南京中醫藥大學附屬醫院 & 江蘇省中醫院 內分泌科， 江蘇 南京 210000)

成人隱匿性自身免疫糖尿病(latent autoimmune diabetes in adults，LADA)是最常見的成人免疫糖尿病(diabetes mellitus, DM)類型，具有1型DM(type 1 DM，T1DM)和T2DM之間的不同表型、基因型和免疫學特征[1]，占所有 DM的2%～12%[2]。LADA易被誤診為T2DM，中國成人初診T2DM患者中LADA患病率為5.9%[3]。DM周圍神經病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是DM最常見的微血管并發癥，是導致DM足及截肢的重要原因，嚴重降低了患者的生活質量，加重了個人、社會的經濟和醫療負擔[4]。DPN起病隱匿，發病機制尚未完全明了，且缺乏客觀、可靠的早期生物標志物，限制了對疾病的早期診斷和治療[5]。目前關于LADA并發DPN的研究多集中在歐美人群，國內相關研究很少。因此，本研究回顧性分析102例住院LADA患者的臨床資料，探討DPN發生的危險因素，旨在為LADA患者DPN的早期干預提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2013年1月—2020年12月住院治療的LADA患者為研究對象，患者要求符合《中華醫學會糖尿病學分會關于成人隱匿性自身免疫糖尿病診療的共識》中LADA的診斷標準[6]和《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》DPN診斷標準[7]，排除DM急性并發癥、感染、嚴重肝腎功能不全、妊娠哺乳期、甲狀腺功能異常及其他病因引起的神經病變(如頸腰椎病變、格林-巴利綜合征、嚴重動靜脈血管性病變、維生素B12缺乏、外源性毒素及藥物等)。 共納入LADA患者102例，男59例、女43例，年齡24～75歲、平均(49.05±13.07)歲；分為未合并DPN者(非DPN組)53例和合并DPN者(DPN組)49例。選取同期住院的T2DM合并DPN患者49例作為對照組。DPN組、非DPN組及對照組患者的一般資料見表1。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1DPN檢查及診斷 檢測3組患者住院期間踝反射、針刺痛覺、震動覺、壓力覺、溫度覺，采用肌電誘發電位儀MEB-9200K(日本光電工業株式會社)檢查神經傳導功能。DPN診斷標準：(1)明確的DM病史；(2)診斷DM時或之后出現的神經病變；(3)有疼痛、麻木、感覺異常等臨床癥狀者，踝反射、針刺痛覺、震動覺、壓力覺、溫度覺5項檢查中任1項異常；無臨床癥狀者，5項檢查中任2項異常；神經肌電圖檢查示神經傳導速度異常；同時排除其他病因引起的神經病變。

1.2.2一般資料 收集3組患者病史和體格檢查資料(包括性別、年齡、病程、吸煙史、DM家族史、舒張壓和收縮壓、身高、體質量)，并計算體質量指數[(body mass index，BMI；BMI=體質量(kg)/身高2(m2)]。

1.2.3空腹血樣檢測 取3組患者空腹肘靜脈血5 mL，全血標本采用全自動糖化血紅蛋白分析儀(高效液相色譜法，日本Tosoh公司)檢測糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin A1c，HbA1c)；分離血清，采用Olympus AU2700 全自動生化分析儀(日本Olympus公司)檢測空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、血尿酸(serum uric acid，SUA)、血肌酐(serum creatinine，Scr)、胱抑素C(cystatin C，CysC)及視黃醇結合蛋白(retinol binding protein，RBP)，采用雅培I2000全自動化學發光免疫分析儀(美國雅培公司)檢測空腹C肽(fasting C-peptide，FCP)，采用化學發光法檢測胰島自身抗體3項[胰島細胞抗體(islet cell antibody，ICA)、谷氨酸脫酸酶抗體(glutamic acid decarboxylase antibody，GADA)及胰島素自身抗體(insulin autoantibody，IAA)]。

1.2.4餐后血樣檢測 3組患者空腹抽血后，進食標準饅頭餐100 g，自第一口開始計時，于120 min取各組患者肘靜脈血3 mL，分離血清，采用Olympus AU2700 全自動生化分析儀和雅培I2000全自動化學發光免疫分析儀分別檢測餐后2 h血糖(2 h postprandial blood glucose，PBG)和餐后2 h C肽(2 h postprandial C-peptide，PCP)。

1.2.5并發癥和合并癥 收集2組LADA患者住院期間DM慢性并發癥(包括DM視網膜病變、腎臟病變、周圍血管病變)和合并癥(包括高血壓、腦梗死、冠心病及甲狀腺疾病)的發生情況。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 一般資料

DPN組LADA患者DM病程大于非DPN組(P<0.05)，但2組LADA患者性別構成、年齡、吸煙史、DM家族史、BMI、收縮壓及舒張壓水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；DPN組LADA患者與對照組比較，年齡較小、DM病程較短、BMI及收縮壓水平較低(P<0.05)，但2組患者性別構成、吸煙史、DM家族史、舒張壓水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 各組患者的一般資料Tab.1 Comparison of general information in each group

2.2 臨床生化指標

DPN組LADA患者PCP水平低于非DPN組(P<0.05)，但2組LADA患者HbA1c、FBG、PBG、FCP、TC、TG、HDL-C、LDL-C、SUA、Scr、CysC及RBP水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；與對照組比較，DPN組LADA患者HbA1c、FBG、HDL-C水平較高(P<0.05)，FCP、PCP、TG、SUA、CysC及RBP水平較低(P<0.05)，但PBG、TC、LDL-C及Scr水平差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 各組患者的臨床生化指標Tab.2 Comparison of clinical biochemical indicators in each group

2.3 LADA患者的并發癥和合并癥

DPN組和非DPN組LADA患者DM慢性并發癥及合并癥的發生比例比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 DPN組和非DPN組LADA患者的并發癥及合并癥[n(%)]Tab.3 Comparison of complications and comorbidities between two groups of LADA patients[n(%)]

2.4 多因素logistic回歸分析

以LADA患者是否合并DPN為因變量，以性別、年齡、DM病程、BMI、FCP、PCP、HDL-C及RBP為自變量，進行多因素logistic回歸分析，結果顯示，DM病程和PCP是 LADA患者DPN的影響因素(P<0.05)。見表4。

表4 LADA患者DPN影響因素的logistic回歸分析Tab.4 Logistic regression analysis of influencing factors of DPN in LADA patients

3 討論

DPN發病機制復雜，包括高血糖途徑，如多元醇、己糖胺及蛋白激酶C通路的激活，晚期糖基化終產物的積累，氧化應激，以及血管損害和生長因子缺乏等，這些因素共同作用導致神經元功能障礙和神經損傷[4, 8]。國內外研究表明，與年齡、病程、血糖控制相匹配的T2DM相比，LADA患者表現出更嚴重的神經結構功能變化，尤其是小纖維神經病變，提示其不同的潛在病理生理機制[9-11]。除了代謝因素外，免疫介導的損傷和神經系統內胰島素抵抗的增加，可能參與并加速LADA患者神經功能障礙的進展[12-13]。胰島素是支持軸突生長和Schwann細胞生理的有效神經營養因子，同時胰島素受體在周圍神經、Ranvier節點和Schwann細胞膜上大量表達[14-16]；LADA患者外周神經系統中胰島素抵抗的早期發展將導致對胰島素的神經營養特性無反應和Schwann細胞功能受損，可能導致外周神經損傷增加[9]。

T1DM和T2DM的大量研究表明，DM病程與DPN獨立相關[17-19]。本研究結果也證實了這一點。與非DPN組比較，DPN組LADA患者病程更長；校正性別、年齡等混雜因素后，logistic回歸分析顯示，DM病程是LADA患者發生DPN的危險因素，病程越長，DPN發生率越高，與Wang等[11]研究一致。國外一項30年隨訪研究顯示，LADA患者于診斷后的前9年中微血管并發癥風險低于T2DM，隨后微血管并發癥風險卻更高[20]，這主要歸因于LADA患者血糖控制更差[1]。本研究結果也顯示，DPN組LADA患者病程較對照組短，胰島功能更差，具有更高的血糖負荷(HbA1c及FBG水平更高)。盡管本研究中DPN組與非DPN組LADA患者HbA1c、FBG、PBG水平無差異，但這并不能否定血糖管理在防治DPN中的重要作用[19, 21]。此外，有研究顯示，肥胖、高TG水平、低HDL-C水平與DPN相關[17, 22]。本研究未發現BMI、TG、HDL-C與DPN的發生風險有統計學意義(P<0.05)，可能是由于LADA患者往往體型較瘦，具有較低的BMI、TG水平及較高的HDL-C水平有關[2-3]。

C肽又稱連接肽，是胰島β細胞中絲氨酸蛋白酶裂解胰島素原的產物，其分泌量與胰島素平行[23]。眾多研究表明，C肽具有重要的生理作用，在體外和體內條件下通過抵抗高血糖途徑引起的炎癥反應而發揮細胞保護作用[24]。C肽通過激活腺苷酸活化蛋白激酶α(adenosine monophosphate-activated protein kinase α，AMPKα)和抑制轉谷氨酰胺酶-2抑制內皮細胞中活性氧(reactive oxygen species，ROS)的形成，還可通過降低ROS介導的核因子-κβ(nuclear factor-kappabeta，NF-κβ)的激活來降低循環免疫細胞的促炎基因表達，從而抑制細胞因子、趨化因子及細胞黏附的表達，并通過抑制caspase-3減少內皮細胞凋亡[24-25]。此外，C肽是一種已知的內皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)活性和表達的有效刺激因子，從而進一步有助于其抗炎作用[25]。本研究顯示，PCP水平降低是LADA患者發生DPN的危險因素。Qiao等[26]關于中國社區T2DM患者的研究也表明，FCP、PCP水平與DPN呈負相關。人C肽的生物活性有助于預防DPN等血管并發癥，在動物模型和T1DM患者中進行的研究表明，替代劑量的C肽可以改善DPN，防止甚至逆轉神經結構變化的發展[27]。盡管實驗研究取得了積極的成果，但迄今為止，臨床尚未開發出成功的C肽替代療法。

綜上所述，DM病程是LADA患者并發DPN的危險因素，PCP為保護因素。因此，早期篩查和最大限度的保留殘余β細胞功能是臨床上預防和延緩LADA患者DPN的關鍵措施。目前普遍認為，胰島素治療對LADA患者有效且安全，除降糖作用外還可以發揮抗炎及免疫調節作用[28]。目前關于LADA免疫干預的數據非常有限，需要進行更廣泛的研究。此外，受橫斷面設計、樣本量較小的限制，本研究結論尚需要大樣本前瞻性的研究來進一步證實。