馬來酸桂哌齊特聯合甲磺酸倍他司汀對后循環缺血性眩暈患者的治療效果

高博， 呂濤， 唐琴， 白潔

(1.延安大學附屬醫院 神經內科， 陜西 延安 716000； 2.榆林市第一醫院 神經內科， 陜西 榆林 718000； 3.新疆維吾爾自治區人民醫院 放射影像中心， 新疆 烏魯木齊 830001； 4.華北理工大學附屬醫院 神經內科， 河北 唐山 063000)

后循環缺血性眩暈是臨床常見的腦血管疾病，不僅影響患者生活質量，而且易增加腦卒中發生風險[1]。后循環缺血性眩暈臨床癥狀主要表現為視覺障礙、眩暈、耳鳴、嘔吐、肢體麻木及行走不穩等，多發于中老年群體[2-3]；其發病機制與大動脈狹窄、血管閉塞引起的低灌注及血栓形成有關，病理上表現為動脈粥樣硬化改變，包括椎基底動脈血栓栓塞、椎基底動脈系統缺血等[4-5]；臨床以改善后循環缺血癥狀、增加血流灌注為原則，多采用抗血小板聚集、降脂、穩定斑塊及保護神經等療法[6]。目前，臨床有關天麻素聯合甲磺酸倍他司汀、強力定眩片聯合甲磺酸倍他司汀片、馬來酸桂哌齊特以及馬來酸桂哌齊特聯合天麻素注射液應用于治療后循環缺血性眩暈的研究較多，但尚無馬來酸桂哌齊特聯合甲磺酸倍他司汀應用于后循環缺血性眩暈的報道。因此，本研究對后循環缺血性眩暈患者進行分組，探討馬來酸桂哌齊特聯合甲磺酸倍他司汀對后循環缺血性眩暈患者眼震電圖、血小板衍生生長因子-BB(platelet-derived growth factor-BB，PDGF-BB)、一氧化氮合成酶(nitric oxide synthase，NOS)及經顱超聲多普勒(transcranial doppler，TCD)的影響，為后循環缺血性眩暈的治療提供參考，現將結果報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2018年10月—2020年10月收治的后循環缺血性眩暈患者作為研究對象，要求符合后循環缺血性眩暈的診斷標準[7]，且經電子計算機斷層掃描(computed tomography，CT)、核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)或TCD檢查確診；排除良性陣發性位置性眩暈等非后循環缺血所致眩暈者，排除合并嚴重心、肺、肝、腎等重要器官功能不全者，排除合并梅尼埃病、惡性腫瘤者，排除合并精神障礙、認知功能障礙或溝通障礙者，排除試驗藥物禁忌癥及治療依從性差者。共納入后循環缺血性眩暈患者80例，男57例、女23例，年齡46～79歲、平均(61.35±11.39)歲，病程1～15 d、平均(5.85±1.48)d，輕、中及重度眩暈分別為13、37及30例，合并高血壓59例、高脂血癥53例、糖尿病39例及冠心病27例。所有患者按隨機數字表法均分為對照組(甲磺酸倍他司汀片)和觀察組(馬來酸桂哌齊特注射液+甲磺酸倍他司汀片)，2組患者一般資料構成見表1。所有患者及家屬均簽署研究知情同意書。

水樣總氮（TN）采用堿性過硫酸鉀-紫外分光光度法測定；無機氮（DMN）采用AA3自動分析儀測定，由于稻田田面水中無機氮的主要形式是硝態氮和銨態氮，同時亞硝態氮質量濃度過小，可忽略不計（閆鳳超等，2017），因此本文無機氮為硝態氮和銨態氮之和；有機氮為可溶性氮與無機氮之差，可溶性氮先過0.45 μm濾膜后（李瀚等，2015），再采用堿性過硫酸鉀-紫外分光光度法測定。

1.2 研究方法

1.2.1治療方法 2組患者均給予臥床休息、血壓和血糖控制、抗血小板凝聚、調節血脂、擴張血管、維持水電解質平衡及改善微循環等常規治療；對照組患者飯后口服甲磺酸倍他司汀片(國藥準字H20100025，廣東世信藥業有限公司)，3次/d、6 mg/次，連續使用2周，同時0.9%NaCl 500 mL每日靜脈滴注1次作為安慰劑；觀察組患者采用馬來酸桂哌齊特聯合甲磺酸倍他司汀治療，馬來酸桂哌齊特注射液(國藥準字H20061204，北京四環制藥有限公司)240 mg加0.9%NaCl 500 mL行靜脈滴注、1次/d，甲磺酸倍他司汀片飯后口服、3次/d、6 mg/次，連續使用2周。

1.2.2一般臨床資料 收集2組患者一般臨床資料信息，包括性別、年齡、病程、眩暈程度及合并癥等。

1.2.6療效評價標準[9]采用眩暈障礙量表(dizziness handicap inventory，DHI)分別于治療前和治療后2周時對2組患者進行療效評價，滿分100分，分值越高說明狀態越差，計算癥狀緩解率[癥狀緩解率(%)=(DHI治療前-DHI治療后)/DHI治療前×100%]，并規定癥狀緩解率≥50%為顯效、20%≤～<50%為有效、～<20%為無效，最后計算總有效率[總有效率(%)=(顯效+有效)×100%]。

2組后循環缺血性眩暈患者的性別、年齡等臨床資料比較，差異均無統計意義(P>0.05)，提示具有可比性。見表1。

二元酸與二元胺所合成的聚合物被稱為聚酰胺[10]，是一類非常重要的工業產品，比如我們熟知的尼龍-66（聚己二酸己二胺）與尼龍-1010（聚癸二酸癸二胺），以尼龍66為例，合成方程式如下：

1.2.5TCD檢測 采用彩色多普勒超聲診斷儀(EPIQ5,飛利浦公司)分別于治療前和治療后2周檢測2組患者左椎動脈(left vertebral artery，LVA)、右椎動脈(right vertebral artery，RVA)和基底動脈(basilar artery, BA)的平均血流速度，頻率為3.0 MHz～12.0 MHz。

初姓是中國各類古籍中出現次數較少的姓氏，在初彭齡登上政治舞臺前，該宗族在歷朝正史中僅記載兩次，首次出現在北齊魏收《魏書》中，其次出現于元代托克托《宋史》里，其后直至乾隆三十六年（1771年）以前的官修史書，從未記載任何初姓族人。乾隆三十六年以后，《清實錄》《清史列傳》《清史稿》等著作中才陸續頻繁出現初姓，但無論頻率多高，這些相關材料始終只圍繞一個人，即本文研究對象初彭齡。

1.3 統計學分析

B組（對照組）：（1）自由探究/討論階段：教師對課前準備的學習資料進行簡單講解，根據涉及的病例為題，引導學生以小組為單位進行典型病例的討論、交流并回答相關問題，注意觀察學生的討論及回答問題情況；（2）教師指導階段：根據學生的反饋的問題和疑惑內容進行重點講解，并對相關知識進行延伸；（3）總結回顧階段：組織學生根據講解內容自行回顧影像資料，擬寫出診斷報告并總結相關知識點、提出問題，教師根據提出的問題進行梳理并集中講解。

2 結果

2.1 一般臨床資料

1.2.3眼震電圖檢測[8]采用視頻眼震圖儀(visualeyes，美國MMT公司)分別于治療前和治療后2周對2組患者依次進行自發性眼震、掃視試驗、平滑跟蹤試驗及位置試驗檢測，規定自發性眼震異常為慢性速度>6 °/s水平眼震；掃視試驗涉及潛伏期、峰速度及精確度，評價內容包括峰速下降(掃視幅度10 °、20 °及30 °時分別低于200 °/s、350 °/s及430 °/s)、潛伏期延長(潛伏期超過250 ms)、精確度下降、欠沖及過沖(精確度以實際眼動幅度和靶點移動幅度的百分比表示，正常范圍為70%～120%，<70%為欠沖，>120%為過沖，欠沖和過沖為異常)；平滑跟蹤試驗曲線分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ型，Ⅲ和Ⅳ型為異常曲線；位置試驗按Nylen分型標準分為Ⅰ(不同頭位眼震方向改變型)、Ⅱ(不同頭位眼震方向固定型)及Ⅲ型(不規則型)。

表1 對照組和觀察組后循環缺血性眩暈患者的一般臨床資料Tab.1 General clinical indexes between control and observation groups

2.2 眼震電圖

結果表明，與治療前相比，2組后循環缺血性眩暈患者治療后TCD各指標均增加，且觀察組治療后TCD各指標均高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表5。

1.2.4PDGF-BB和NOS檢測 分別于治療前和治療后2周采集2組患者空腹靜脈血5 mL，6 000 r/min離心10 min，取上清液備檢；采用多功能酶標儀(SpectraMax i3X, 美國Molecular Devices公司)，方法為酶聯免疫吸附法，所有操作嚴格按照試劑盒(南京建成生物工程研究所)說明書進行。

表2 對照組和觀察組后循環缺血性眩暈患者治療前后的掃視試驗[n(%)]Tab.2 Saccade test of control and observation groups before and after treatment[n(%)]

表3 對照組和觀察組后循環缺血性眩暈患者治療前后的平滑跟蹤和位置試驗[n(%)]Tab.3 Smooth tracking and position tests between control and observation groups before and after treatment[n(%)]

2.3 PDGF-BB和NOS水平

結果表明，2組后循環缺血性眩暈患者治療后PDGF-BB和NOS水平均較治療前下降，且觀察組治療后PDGF-BB和NOS水平低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 對照組和觀察組后循環缺血性眩暈患者治療前后的PDGF-BB和NOS水平Tab.4 PDGF-BB and NOS levels between control and observation groups before and after

2.4 TCD指標

2組后循環缺血性眩暈患者治療后峰速下降、潛伏期延長、精確度下降、欠沖和過沖發生率均較治療前下降(P<0.05)，觀察組治療后欠沖和過沖發生率低于對照組且下降幅度更明顯(P<0.05，表2)；治療后2組后循環缺血性眩暈患者平滑跟蹤試驗Ⅲ型和Ⅳ型異常檢出率及后位置試驗Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型檢出率均較治療前降低(P<0.05)，觀察組治療后檢出率低于對照組，且觀察組降低例數更明顯(P<0.05，表3)。

《1984》被公認為是對集權主義最形象的描述。小說中的大洋國就像是一座恐怖的全景敞視監獄，所有黨員都處在官方的監視當中，每一個房間的墻壁上都安有電子屏幕，竊聽器可能隨處都在，思想警察也可能藏匿在任何一個地方……它讓我們看到了一個時時都在被監視的全景敞視社會。

表5 對照組和觀察組后循環缺血性眩暈患者治療前后LVA、RVA及BA的平均血流速度Tab.5 The average blood flow velocities of LVA, RVA, and BA between control and observation groups before and after

2.5 臨床療效比較

觀察組后循環缺血性眩暈患者總有效率高于對照組，差異有統計學意義(χ2=5.41，P=0.02)。見表6。

表6 對照組和觀察組后循環缺血性眩暈患者的臨床療效[n(%)]Tab.6 Therapeutic efficacy between control and observation groups[n(%)]

3 討論

后循環缺血性眩暈與血流動力學發生病理性改變出現血管栓塞、動脈粥樣硬化、血管彈性減弱、血管痙攣、穿支小動脈病變及血小板聚集粘附等有關[10-11]。臨床上，使用抗血小板聚集、擴張腦血管及改善微循環等常規治療能夠在一定程度上改善癥狀。后循環系統即椎-基底動脈系統，是小腦、丘腦及腦干等腦區血液供應的基礎動脈，后循環缺血直接影響小腦、丘腦及腦干等腦區血供而致功能受限[12-13]，從而引發眩暈。研究表明，治療后循環缺血性眩暈的關鍵環節是改善腦血流灌注，以改善患者腦血管痙攣、缺血半暗區供血及腦部微循環[14-15]。后循環系統對內耳和前庭神經系統具有支配作用，其缺血可損傷相應區域組織，致使患者發生眩暈及平衡功能障礙等[16]。當后循環缺血發生時，患者橋腦網狀結構及掃視中樞功能受到影響，峰速下降、潛伏期延長、欠沖及過沖增多，從而導致精確度下降。

本研究采用馬來酸桂哌齊特和甲磺酸倍他司汀聯合用藥治療方法對后循環缺血性眩暈患者進行治療，聯合用藥的觀察組治療療效高于單藥的對照組，經眼震電圖檢查，觀察組患者的眼震異常率低于對照組，眼震電圖常用于監測后循環缺血患者的病情進展，其可以將后循環缺血性眩暈與前庭末梢性眩暈進行有效區分[17]。從峰速、潛伏期和精確度掃視試驗指標評價結果和位置試驗結果來看，觀察組后循環缺血性眩暈患者異常指標減少例數低于對照組，通過位置試驗可以快速改變頭位來誘發眼震，掃視試驗和平穩追蹤試驗屬于視眼動系統，也是網膜-眼反射試驗，試驗結果異常可以反映患者存在中樞病變[18-19]，本研究研究結果提示聯合用藥法相較單藥治療在改善患者眼震異常狀態下療效更顯著。后循環缺血可致平滑跟蹤曲線節律出現不規則改變，一般表現為位置試驗Ⅲ型和Ⅳ型異常[20]；TCD可以提供患者頸部及進入顱內包括雙側頸內動脈和雙側椎動脈血管的血液動力學狀態[21]。本研究TCD結果顯示，2組患者治療后TCD各指標均增加，且觀察組治療后TCD各指標均高于對照組，說明觀察組治療方法在改善TCD指標療效上優于對照組。作為組胺H3受體拮抗劑，甲磺酸倍他司汀具有松弛耳內毛細血管前括約肌和調節前庭神經元組胺代謝的作用，同時還具有減弱組胺H1受體激動的作用，從而達到改善大腦、腦干及耳內的血液循環、消除或緩解耳鳴及眩暈等癥狀的效果[22-23]；作為鈣離子通道拮抗劑，馬來酸桂哌齊特可選擇性地作用于血管平滑肌，從而松弛血管平滑肌和擴張腦血管、冠狀動脈血管及外周血管的作用，緩解血管痙攣、降低血管阻力以增加大椎動脈及顱內動脈血流量，因此，二者聯用可以從改善神經元、擴張血管方面改善后循環缺血患者眩暈癥狀，從而提高療效[24]。同時，馬來酸桂哌齊特還是腺苷和環磷腺苷的增效劑，可增強神經保護、減輕氧耗、放松血管平滑肌、擴張血管及增加椎-基底動脈血流量，從而大大改善患者癥狀[25]。PDGF-BB可直接作用于血管平滑肌細胞，促進血管內皮細胞和成纖維細胞形成，從而加重缺血癥狀[26]；NOS可催化L-精氨酸與下氧分子反應，形成NO，加速腦血管缺血的進展[27]。本研究結果顯示，2組患者治療后的PDGF-BB和NOS水平均下降，且觀察組治療后PDGF-BB和NOS水平低于對照組，說明聯合用藥治療相較單藥治療可降低后循環缺血性患者外周血PDGF-BB和NOS水平，提示聯合用藥治療對血管缺血的改善作用，這可能與甲磺酸倍他司汀在機體內對抗或減弱因PDGF-BB及NOS水平上升機制有關。

綜上所述，馬來酸桂哌齊特聯合甲磺酸倍他司汀能夠有效改善后循環缺血性眩暈患者眼震異常狀態、PDGF-BB及NOS水平、TCD指標，提高臨床療效。