不同劑量氫嗎啡酮對(duì)手術(shù)患者心臟電生理指標(biāo)的影響*

馬藝宸， 付佳， 劉艷秋， 鄧文波， 劉勇， 蒙成， 江宗冰

(貴陽市第四人民醫(yī)院 麻醉科， 貴州 貴陽 550002)

心臟危險(xiǎn)事件的發(fā)生是麻醉、手術(shù)患者圍術(shù)期死亡的最主要原因，在眾多因素中，發(fā)生率最高的是心肌缺血和室性心律失常[1]。目前使用的麻醉藥品多能直接或間接地影響心律，而麻醉藥物所引起的心臟復(fù)極時(shí)間的延長(zhǎng)，常可觸發(fā)惡性心律失常的發(fā)生，并直接影響手術(shù)患者的預(yù)后[1-3]。氫嗎啡酮是一種新型阿片類鎮(zhèn)痛藥，通過刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的μ阿片類受體而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，因其具有安全高效、不良反應(yīng)明顯少、起效快、脂溶性強(qiáng)、持續(xù)時(shí)間較短的特點(diǎn)，廣泛用于圍手術(shù)期的鎮(zhèn)痛，尤其在超前鎮(zhèn)痛方面具有優(yōu)勢(shì)[4-5]。既往文獻(xiàn)主要針對(duì)氫嗎啡酮的鎮(zhèn)痛效果和不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估[6]，但對(duì)心室復(fù)極有何影響、是否與劑量相關(guān)，目前未見報(bào)道。因此，本研究旨在觀察兩種劑量氫嗎啡酮超前鎮(zhèn)痛時(shí)心電圖上QT間期(QT interval，QT)，心率校正QT間期(corrected QT interval，QTc)、T波峰-末間期(Tp-e interval，Tp-e)及Tp-e/QTc 比值的變化，從而評(píng)價(jià)氫嗎啡酮對(duì)手術(shù)患者心臟電生理的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2020年11月—2021年3月行擇期手術(shù)、符合美國(guó)麻醉師協(xié)會(huì)(american society of anesthesiologists，ASA)分級(jí)Ⅰ或Ⅱ級(jí)的患者75例為研究對(duì)象，患者術(shù)前心肺功能及電解質(zhì)正常、術(shù)前心電圖(electrocardiogram，ECG)正常、QT間期和心率校正的QT間期<440 ms，未服用抗心律失常藥物、β受體阻斷藥、抗抑郁藥等延長(zhǎng)QT間期的藥物及無內(nèi)分泌疾病者；排除對(duì)氫嗎啡酮、氫嗎啡酮鹽過敏者、合并嚴(yán)重器質(zhì)性病變者、患有嚴(yán)重或急性期哮喘的患者、合并精神類疾病者、有呼吸抑制癥狀的患者(鼾癥)以及存在胃腸梗阻風(fēng)險(xiǎn)(尤其是麻痹性腸梗阻)的患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將75例患者均分為對(duì)照組(C組)、1.0 mg氫嗎啡酮(H1)組和1.5 mg氫嗎啡酮(H2)組，3組患者術(shù)前性別、ASA分級(jí)、年齡及體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)等一般資料構(gòu)成見表1。本次研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)(2021倫審第004號(hào))，與患者或家屬在研究前簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法

3組患者需常規(guī)術(shù)前禁飲4 h、禁食8 h、且未使用任何的術(shù)前藥，所有數(shù)據(jù)均于上午采集。3組患者入室后開放上肢靜脈通路，輸注乳酸鈉林格氏液(批號(hào)D20050506，湖南科倫制藥有限公司)10 mL/kg，待患者平靜后予以面罩吸氧，同時(shí)監(jiān)測(cè)患者的平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure，MAP)、心率(heart rate，HR)和脈搏血氧飽和度(pulse oxygen saturation，SpO2)；病人胸前區(qū)安置標(biāo)準(zhǔn)12導(dǎo)聯(lián)心電圖電極片，連接CM1200B多道心電圖機(jī)(深圳市科曼醫(yī)療設(shè)備有限公司)，待心電圖機(jī)顯示的波形規(guī)律且無干擾時(shí)，采集3組患者第1次12導(dǎo)聯(lián)同步ECG(走紙速率25 mm/s，增益10 m/V)；H1組患者給予靜脈注射氫嗎啡酮1.0 mg(2 mL ∶2 mg，批號(hào)03A08041，宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司)，H2組患者給予靜脈注射氫嗎啡酮1.5 mg且注射速度維持在60 s以上，C組患者注射等量的生理鹽水且注射速度維持在60 s以上，研究期間患者常規(guī)給予面罩上氧，患者SpO2維持在98%～100%。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1一般臨床資料 收集各組患者一般資料，包括性別、ASA分級(jí)、年齡及BMI。

1.3.2記錄ECG 于氫嗎啡酮注射前(T1)、氫嗎啡酮注射后15 min(T2)及氫嗎啡酮注射后30 min(T3)，分別采集3組患者ECG，參考文獻(xiàn)[7]方法測(cè)量和計(jì)算QTc、Tp-e及Tp-e/QT比值，同時(shí)記錄3組患者的循環(huán)指標(biāo)(MAP和HR)。ECG的描記結(jié)果由同一名心電圖科室的專業(yè)人員進(jìn)行獨(dú)立分析，該分析人員對(duì)試驗(yàn)分組和用藥情況完全不知曉。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

各組患者的一般臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 各組患者性別、ASA分級(jí)、年齡及BMI比較Tab.1 Comparison of gender, ASA grade, age, and BMI in each

2.2 MAP和HR

3組患者不同時(shí)點(diǎn)MAP和HR比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 各組患者不同時(shí)點(diǎn)MAP和HR比較Tab.2 Comparison of MAP and HR at different times in each

2.3 QTc、Tp-e及Tp-e/QTc比值

與T1比較，T2和T3時(shí)H2組患者Tp-e縮短，T3時(shí)H2組患者Tp-e/QTc減小，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與H1組比較，H2組患者T2和T3時(shí)Tp-e縮短、T3時(shí)Tp-e/QTc減小，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 各組患者不同時(shí)點(diǎn)QTc、Tp-e及Tp-e/QTc比值Tab.3 Comparison of QTc, Tp-e, and Tp-e/QTc in each group at different

3 討論

超前鎮(zhèn)痛是指在傷害性刺激作用于身體之前采取一系列的措施以防止中樞神經(jīng)系統(tǒng)敏感化，從而減輕術(shù)后疼痛及鎮(zhèn)痛藥物的用量[8-9]。然而國(guó)內(nèi)外關(guān)于超前鎮(zhèn)痛的有效性的相關(guān)研究結(jié)果尚存在爭(zhēng)議，在日常的臨床工作中如何高效的實(shí)施超前鎮(zhèn)痛也尚未達(dá)成統(tǒng)一。氫嗎啡酮是嗎啡的半合成衍生物[10]，具有脂溶性高，易穿透血腦屏障，快速作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用，且氫嗎啡酮的鎮(zhèn)痛作用不封頂，主要通過興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)的μ阿片受體而發(fā)揮超前鎮(zhèn)痛的作用；氫嗎啡酮可通過多種途徑給藥，單次靜脈注射時(shí)10～15 min起效，15～30 min就可以達(dá)峰值，藥效持續(xù)可達(dá)2～3 h，與嗎啡相比，氫嗎啡酮具有更高的鎮(zhèn)痛效果，且惡心嘔吐、眩暈、呼吸抑制及皮膚瘙癢等不良反應(yīng)較少[11-12]。臨床上氫嗎啡酮用于超前鎮(zhèn)痛的劑量多為1.0和1.5 mg[13-14]。

近年來，隨著麻醉醫(yī)生對(duì)圍術(shù)期心律失常的關(guān)注度增加，麻醉藥物對(duì)心臟電生理的影響成為評(píng)估麻醉藥物安全性的一項(xiàng)重要指標(biāo)[15-16]。心臟電生理指標(biāo)即指ECG顯示的各項(xiàng)指標(biāo)，ECG的各個(gè)波的波形變化對(duì)應(yīng)著相應(yīng)心肌細(xì)胞電活動(dòng)的全過程。ECG上QT、QTc、Tp-e和Tp-e/QTc比值的變化可不同程度地反映心臟復(fù)極化過程[17]，當(dāng)這些指標(biāo)的改變到達(dá)一定閾值后，可能會(huì)引發(fā)心律失常。QT間期或QTc間期主要是反映心室的復(fù)極，QT或QTc延長(zhǎng)時(shí)往往提示室性心律失常的易感性增加[18-19]。Tp-e反映是心室復(fù)極的不均一性，Tp-e為T波的波峰到波尾的間距，代表3層心室肌[心內(nèi)膜細(xì)胞、中層細(xì)胞(M細(xì)胞)、心外膜細(xì)胞]復(fù)極時(shí)間的差異，是跨室壁復(fù)極離散度(myocardial transmural dispersion of repolarization，TDR)在心電圖上的體現(xiàn)，當(dāng)其值超過117 ms時(shí)，可顯著增加尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速[torsade(s) de pointes，TdP]的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[20]。Tp-e/QT比值反映的是心室相對(duì)不應(yīng)期與心室總不應(yīng)期的比值，是反映心室復(fù)極不均一性的一個(gè)新指標(biāo)，包括了心室復(fù)極的Tp-e和QT兩方面，當(dāng)Tp-e/QTc比值增大，提示心肌細(xì)胞出現(xiàn)電活動(dòng)折返的概率增加[21]。因此，本研究通過觀察使用2種劑量的氫嗎啡酮時(shí)心電圖上QT、QTc、Tp-e及Tp-e/QTc比值的變化，評(píng)價(jià)氫嗎啡酮對(duì)心臟電生理的影響，評(píng)估其安全性，并為臨床上使用氫嗎啡酮為實(shí)施患者超前鎮(zhèn)痛時(shí)提供一定的參考。雖然氫嗎啡酮會(huì)產(chǎn)生由外周血管擴(kuò)張或組胺釋放導(dǎo)致的低血壓，但在本研究中2種劑量的氫嗎啡酮對(duì)患者不同時(shí)間點(diǎn)的MAP和HR均無影響，原因可能與選擇的藥物劑量(<2.0 mg)及術(shù)前的容量預(yù)充有關(guān)。研究結(jié)果顯示，對(duì)應(yīng)氫嗎啡酮的T2(起效)和T3(作用高峰)2個(gè)時(shí)點(diǎn)，2組患者均沒有出現(xiàn)QTc和Tp-e的延長(zhǎng)，說明1.0和1.5 mg的氫嗎啡酮不會(huì)延長(zhǎng)患者心室的復(fù)極和增大心肌復(fù)極的異質(zhì)性。心肌動(dòng)作電位的產(chǎn)生主要由內(nèi)向離子流和外向離子流組成，在內(nèi)向離子流中，Na+和Ca2+與心肌的除極有關(guān)，而在外向離子流中，K+主要參與了心肌的復(fù)極過程。延遲整流鉀電流(delayed rectifier K+ current，Ik)是主要的外向離子流，包括慢速激活I(lǐng)k(slowly activated delayed rectifier potassuim current，Iks)和快速激活I(lǐng)k(rapidly activated delayed rectifier potassuim current，Ikr)。Ikr是人心肌細(xì)胞動(dòng)作電位2期和3期復(fù)極的主要電流，Ikr通道是很多藥物的作用靶點(diǎn)，藥物主要是通過抑制參與心肌復(fù)極2期和3期的Ikr，從而使得心臟的復(fù)極時(shí)程延長(zhǎng)，ECG表現(xiàn)為QT延長(zhǎng)，嚴(yán)重時(shí)甚至發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速(torsade de pointes，TdP)[22-23]。本研究結(jié)果提示，由于2種劑量氫嗎啡酮均不阻斷患者心肌細(xì)胞膜上的Ikr，故臨床上使用氫嗎啡酮時(shí)心律失常發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)較低。本研究結(jié)果還顯示，與給藥前和H1組比較，H2組患者Tp-e縮短、Tp-e/QTc比值減小，表明隨著氫嗎啡酮?jiǎng)┝康脑黾樱?dāng)高劑量氫嗎啡酮組的血藥濃度達(dá)到峰值時(shí)，1.5 mg氫嗎啡酮引起了M細(xì)胞的平臺(tái)電位與心內(nèi)膜下、心外膜下心室肌之間形成的電位差出現(xiàn)變化[24]。雖然1.5 mg氫嗎啡酮組復(fù)極異質(zhì)性較1.0 mg組有所降低，但數(shù)值在正常范圍，故2組患者研究過程中均未發(fā)生心律失常。由于高劑量的氫嗎啡酮在作用高峰時(shí)會(huì)對(duì)心肌細(xì)胞動(dòng)作電位產(chǎn)生一定的影響，建議在保證藥物鎮(zhèn)痛效果的前提下，使用氫嗎啡酮超前鎮(zhèn)痛時(shí)，氫嗎啡酮?jiǎng)┝俊?.0 mg。

綜上所述，使用1.0 mg和1.5 mg氫嗎啡酮超前鎮(zhèn)痛對(duì)心室復(fù)極無影響，不增大心肌復(fù)極異質(zhì)性，且心律失常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低。