重組人腦利鈉肽聯合沙庫巴曲纈沙坦鈉治療擴張型心肌病合并心力衰竭的療效觀察

陳寶珍 羅建

[摘要]目的觀察重組人腦利鈉肽（rhBNP）聯合沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療擴張型心肌病合并心力衰竭的應用效果。方法選取溫州醫科大學附屬衢州醫院2019年3月至2020年10月住院符合入選標準的擴張型心肌病合并心力衰竭患者50例，依照疾病診斷標準及治療所用藥物的不同分為治療組（ n=24）和對照組（ n=26），對照組采用常規治療，治療組在對照組基礎上加用rhBNP及沙庫巴曲纈沙坦鈉，觀察兩組患者治療前及治療1周、1個月后相關指標，分別觀察兩組在降低腦利鈉肽（BNP）、超敏 C 反應蛋白（hs-CRP）、左心室舒張末期內徑（LVEDd）水平及提高左心室射血分數（LVEF）等指標。結果治療1周后，治療組在降低心率、肌酐、血壓水平和增加尿量方面較對照組明顯，差異有統計學意義（ P <0.05）;治療組的血漿 BNP、hs-CRP 水平下降較對照組更明顯，差異有統計學意義（ P <0.05）;治療1個月后，治療組 LVEF 及LVEDd較對照組改善更明顯，差異有統計學意義（ P <0.05），治療組血漿 BNP、hs-CRP 水平下降較對照組更明顯，差異有統計學意義（ P <0.05）。結論rhBNP聯合沙庫巴曲纈沙坦鈉對擴張型心肌病合并心力衰竭患者有顯著的臨床治療效果。

[關鍵詞]重組人腦利鈉肽;沙庫巴曲纈沙坦鈉片;擴張性心肌病;心力衰竭

[中圖分類號] R541.6? [文獻標識碼] A?? [文章編號]2095-0616（2021）24-0022-05

Observation on the therapeutic efficacy of recombinant human brain natriuretic peptide combined with sacubitril valsartan sodium on dilated cardiomyopathy complicated with heart failure

CHEN? Baozhen??? LUO? Jian

Department of General Medicine， Quzhou Hospital Affiliated to Wenzhou Medical University， Quzhou People's Hospital， Zhejiang， Quzhou 324000， China

[Abstract] Objective To observe the application effect of recombinant human brain natriuretic peptide （rhBNP） combined with sacubitril valsartan sodium tablets on dilated cardiomyopathy complicated with heart failure. Methods A total of 50 patients with dilated cardiomyopathy complicated with heart failure who met the election criteria and admitted to Quzhou Hospital Affiliated to Wenzhou Medical University from March 2019 to October 2020 were selected， and they were divided into the treatment group （n=24） and the control group （n=26） according to the diagnostic criteria of the disease and the drugs used for treatment. The control group was treated with conventional treatment. The treatment group was additionally treated with rhBNP and sacubitril valsartan sodium on the basis of the control group. And the related indices of the two groups of patients were observed before treatment， 1 week after treatment and 1 month after treatment. The indices of the two groups were observed when they decreased the levels of BNP ，hs-CRP， LVEDd and increased LVEF. Results 1 week after treatment， the treatment group was more significant than the control group in reducing the levels of heart rate， creatinine， blood pressure and increasing urine output， with statistically significant differences （P <0.05）. The levels of plasma BNP and hs-CRP in the treatment group decreased more significantly than those in the control group， with statistically significant differences （P <0.05）.1 month after treatment， LVEF and LVEDd in the treatment group improved more significantly than those in the control group， with statistically significant differences （P <0.05）. The levels of plasma BNP and hs-CRP in the treatment group decreased more significantly than those in the control group， with statistically significant differences （P <0.05）. Conclusion rhBNP combined with sacubitril valsartan sodium has a significant clinical therapeutic efficacy on patients with dilated cardiomyopathy complicated with heart failure.

[Key words] Recombinant human brain natriuretic peptide; Sacubitril valsartan sodium tablets; Dilated cardiomyopathy; Heart failure

擴張性心肌病合并心力衰竭患者病情遷延不愈，病死率很高，中國心力衰竭注冊登記研究中，患者因心力衰竭住院死亡率可高達4.1%[1]。國外研究顯示，隨著人口的老齡化問題日益嚴重，預計在未來20年內，心力衰竭的患病率將增加25%[2]。由急性心力衰竭導致的心血管疾病死亡率仍居高不下，常規藥物治療在心力衰竭方面遇到瓶頸。

重組人腦利鈉肽（rhBNP）在急性心力衰竭治療方面有確切療效[3]，但如何使心力衰竭患者得到持續獲益？沙庫巴曲纈沙坦鈉能降低心力衰竭患者的再住院率及全因死亡率，歐美指南同步對沙庫巴曲纈沙坦進行了Ⅰ級推薦[4-5]。所以在本研究中選擇使用rhBNP聯合沙庫巴曲纈沙坦鈉治療擴張性心肌病合并心力衰竭患者，并觀察臨床療效。

1資料與方法

1.1一般資料

選取溫州醫科大學附屬衢州醫院2019年3月至2020年10月按 NYHA 心功能分級曾經住院的擴張性心肌病合并心力衰竭患者50例，分為治療組[n=24，平均年齡（61.13±11.41）歲]和對照組[n=24，平均年齡（60.62±10.55）歲]。兩組間一般資料比較，差異無統計學意義（P >0.05），具有可比性。

1.2診斷標準

參考中華醫學會心血管病學分會、中國心肌炎心肌病協作組等共同編撰的《2018年中國擴張型心肌病診斷和治療指南》[6]及由中國醫師協會心衰專業委員會等共同編撰的《2018年中國心力衰竭診斷和治療指南》[7]，并采用 NYHA 分級。本研究經衢州市人民醫院倫理委員會審查通過[倫理號：倫審 Y 第（2020-05-06）號]，所有患者均簽署知情同意書。

1.3方法

對照組住院期間消除病因，予呋塞米注射液20～40 mg/d，之后呋塞米片20 mg，1次/d，螺內酯20 mg，1次/d，并予 ACEI 或 ARB、美托洛爾緩釋片口服等對癥治療，療程1個月。治療組在對照組治療基礎上，住院期間加用rhBNP凍干粉針劑（成都諾迪康生物制藥有限公司，國藥準字 S20050033，規格0.5 mg/支），以0.01?g/（min ·kg）的速度持續滴注72 h 后停用，若使用 ACEI 治療患者，停用 ACEI 36 h，予沙庫巴曲纈沙坦鈉片（北京諾華制藥有限公司，國藥準字 J20190002，規格100 mg）50 mg，2次/d，口服，療程半年，觀察兩組患者治療前及治療1周、1個月后相關指標，評價臨床療效。

1.4觀察指標

監測兩組患者治療前后收縮壓、心率、血肌酐、尿量、腦利鈉肽（brain natriuretic peptide， BNP）、超敏 C 反應蛋白（high sensitivity C reactive protein，hs-CRP）等指標。所有觀察對象分別于治療前、治療1周后及1月后行心臟彩超檢查，心臟彩超采用超聲儀（飛利浦，Sonos5500型），測取兩組患者的左心室舒張末期內徑（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDd）水平及左心室射血分數（left ventricular ejection fraction， LVEF）等指標; BNP 檢測采用 BNP 檢測儀（美國博適， Triage）進行測定，檢測范圍為5～5000 pg/ml。

1.5統計學方法

采用 SPSS 19.0統計學軟件進行數據分析，計量資料用（ x ±s）表示，組間比較采用 t 檢驗;計數資料用[n （%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，P <0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組患者治療1周后一般指標比較

與對照組比較，治療1周后治療組心率、收縮壓、血肌酐等下降較明顯，尿量增多明顯，差異有統計學意義（ P <0.05），見表1。

2.2兩組患者治療1周后心功能相關指標比較

治療1周后，兩組患者LVEDd差異無統計學意義（ P >0.05）;治療組治療后 LVEF 高于治療前（ P <0.05）;兩組 BNP 和hs-CRP 水平均低于治療前，且治療組低于對照組（ P <0.05）。見表2。

2.3兩組患者治療1個月后心功能相關指標比較

治療1個月后，兩組LVEDd及 LVEF 水平治療后有明顯改善，治療組經優化藥物治療后 LVEF 及LVEDd水平較對照組改善更明顯（ P <0.05），兩組血清 BNP 和hs-CRP 水平經治療后均低于治療前（P<0.05），且治療組低于對照組（P <0.05）。見表3。

2.4兩組患者藥物副反應觀察

治療組微泵使用rhBNP期間有3例出現低血壓，予調整速度及藥物劑量后或使用多巴胺后血壓均能回升;對照組治療過程中有2例出現低血壓，給予多巴胺微泵治療后血壓均回升，兩組均未發生嚴重休克。

3討論

心力衰竭作為21世紀心血管疾病最大的挑戰，根據2019年阜外醫院高潤霖院士、王增武教授等發表的最新調查結果：我國≥35歲居民中，與2000年比較，心力衰竭患病率增加了44%[8]。心力衰竭優化診治迫在眉睫，探索新的治療藥物和治療策略勢在必行。

心力衰竭進展包括神經內分泌系統的失衡和心肌細胞壞死、凋亡的發生，阻斷 RAAS 和交感激活是有效防治心力衰竭的基礎[9]。本研究結果顯示，rhBNP聯合沙庫巴曲纈沙坦鈉降低血肌酐、心率、血壓療效更明顯，從而更有效地改善早期心臟舒張功能，可為舒張性心力衰竭患者帶來額外臨床獲益。提示rhBNP聯合沙庫巴曲纈沙坦鈉在機制上更好地發揮其治療優勢，對心力衰竭領域體現其更佳的心臟保護作用。

本研究發現治療組與對照組比較，心臟彩超提示 LVEF 值升高，監測 BNP 值較前下降明顯，這與新活素補充內源性 BNP，進而遏制急性心臟毒性，延緩慢性心臟重塑有關。因心臟重構需要一定的時間，故逆轉心臟重構亦需要時間，本研究1周時 BNP 下降明顯，但LVEDd無明顯改變，沙庫巴曲纈沙坦鈉的持續使用1個月進一步改善心功能，LVEDd明顯縮小，達到持續鞏固療效的作用。2019 ESC 年會上公布了 PROVE-HF 研究和 EVALUATE-HF 研究結果，同期在 JAMA 雜志上發表，證實了沙庫巴曲纈沙坦在 NT-proBNP維持低水平的同時，可逆轉心臟重構，6個月顯著改善心臟重構關鍵指標，持續12個月治療獲益更多。Januzzi等[10]研究證實了沙庫巴曲纈沙坦可顯著降低患者的 NT-proBNP水平，其速度均與心臟逆向重塑相關。Morillas- Climent等[11]研究也發現沙庫巴曲纈沙坦有明顯降低NTproBNP，升高射血分數，改善心功能等級的作用。本研究發現治療1個月即出現明確療效，體現聯合治療療效更卓越，但樣本量小，臨床考慮rhBNP聯合諾欣妥與單獨使用沙庫巴曲纈沙坦鈉相比，可能更好更快地改善心臟重構。

根據 PARADIGM-HF 試驗分析[12]，在 ARNI 治療期間， BNP 檢測與 NT-proBNP相似具有獨立的預后價值，此研究結果在第68屆美國心臟病學會科學年會（ACC 2019）得到了公布[13]。故本研究中所采用的指標是 BNP，而非 NT-proBNP。

綜上所述，rhBNP聯合沙庫巴曲纈沙坦鈉用于擴張性心肌病合并心力衰竭患者有顯著改善心功能的效果，對心力衰竭患者有較好的心臟保護作用，可以降低 HF 入院患者出院后30 d 內的任何原因的再入院率，且經過優化藥物治療，可很大程度上減少 CRT 植入治療率，從這一點來看，節約了住院成本，經濟性良好，心力衰竭藥物治療未來可期。對明確診斷心力衰竭患者即可使用沙庫巴曲纈沙坦鈉一線治療，在患者耐受的情況下，逐步滴定，增加至靶劑量，維持長期治療可逆轉心臟重構，改善患者預后[14-15]。本研究亦存在不足，所研究的疾病譜偏窄，樣本量小，臨床觀察時間短，應在指南的指導下予針對性的藥物滴定方案，后續應持續觀察沙庫巴曲纈沙坦鈉療效，追蹤觀察3個月、半年、1年、3年及5年甚至更長時間的療效。

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（收稿日期：2021-04-29）