某院2017-2020年中藥注射劑不良反應分析報告

葉茜 王鳳玲 孟祥云

[摘要]目的了解中藥注射劑不良反應（ADR）的發(fā)生情況、特點及規(guī)律，為臨床合理用藥提供參考。方法采用回顧性研究方法，對2017—2020年合肥市第二人民醫(yī)院不良反應報告信息系統(tǒng)收集到的中藥注射劑不良反應病例報告進行統(tǒng)計和分析。結果引起 ADR 發(fā)生例數(shù)最多的5個品種主要是理血劑中的活血化瘀藥，其中以60歲以上人群發(fā)生較多，中藥注射劑 ADR45%以上的前5個品種發(fā)生總例數(shù)多達104例，本組中藥注射劑的 ADR 發(fā)生時間范圍較寬，在注射后立即至7 d 后均有分布，ADR 累及的系統(tǒng)/器官主要為皮膚及附件和心血管系統(tǒng)，其中有95例痊愈，128例好轉，以及4例未好轉。結論應重視中藥注射劑的 ADR，加強中藥注射劑的質量控制，規(guī)范臨床使用，提高合理用藥水平。

[關鍵詞]中藥;中藥注射劑;不良反應;醫(yī)院藥學

[中圖分類號] R288? [文獻標識碼] A?? [文章編號]2095-0616（2021）24-0142-04

Analysis report of adverse reactions following administration of traditional Chinese medicine injections in a hospital from 2017 to 2020

YE? Xi??? WANG? Fengling??? MENG? Xiangyun

Department of Pharmacy， the Second People's Hospital of Hefei， Anhui， Hefei 230011， China

[Abstract] Objective To understand the occurrence， characteristics and regularity of adverse reactions following administration of traditional Chinese medicine injections（TCMIs）， and to provide references for clinical rational use of drugs. Methods By retrospective research methods， a statistical analysis was conducted for the adverse reaction case reports related to TCMIs collected in the ADR report information system of the Second People's Hospital of Hefei from 2017 to 2020. Results The five varieties of TCMIs that caused the largest number of adverse reactions were mainly the blood-activating and stasis-removing Chinese drugs in blood regulating agents. Among them， the adverse reactions occurred more frequently in the population over 60 years old and there were up to 104 cases related to the top five varieties of TCMIs， accounting for more than 45% of the adverse reactions related to TCMIs. The adverse reactions related to TCMIs in the above-mentioned group had a wide range of onset time， and they developed immediately after injection or continued to develop 7 days after injection. The involved systems/organs for adverse reactions were mainly the skin， appendages and the cardiovascular system. Among them， 95 cases were cured， 128 cases were improved， and 4 cases were not improved. Conclusion We shall pay attention to the adverse reactions related to TCMIs， strengthen the quality control of TCMIs， standardize their clinical use， and improve the level of rational drug use.

[Key words] Traditional Chinese medicine; Traditional Chinese medicine injection; Adverse reactions; Hospital pharmacy

中藥注射劑是指從中藥材中提取的有效成分，經(jīng)采用現(xiàn)代科學技術和方法制成的可供注入體內(nèi)包括肌肉、穴位、靜脈注射和靜脈滴注使用的無菌溶液、混懸液，或臨用前配成液體的無菌粉末等注入人體的制劑[1]。中藥注射劑不僅保留了中醫(yī)藥的傳統(tǒng)治療優(yōu)勢，而且具備西藥起效快的特點，近些年已在臨床上得到廣泛應用。然而，隨著中藥注射劑在臨床上的廣泛應用，關于中藥注射劑安全性問題的報道也日益增多。2017年國家不良反應（adverse reaction， ADR）監(jiān)測年度報告顯示，中藥注射劑所引起的 ADR 占中藥 ADR 的54.0%，所引起的嚴重 ADR 占中藥嚴重 ADR 的84.1%，提示臨床需持續(xù)關注中藥注射劑的用藥風險[2]。隨著國內(nèi) ADR 監(jiān)察工作的深入開展，中藥注射劑的安全性越來越受到醫(yī)療機構和醫(yī)務工作者們的重視。筆者查閱、收集了我院2017—2020年所有中藥注射劑 ADR 報告，并進行回顧性分析，旨在了解我院中藥注射劑 ADR 發(fā)生的特點及一般規(guī)律，防止中藥注射劑 ADR 重復發(fā)生，為臨床合理使用中藥注射劑提供參考依據(jù)。現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1資料來源

收集合肥市第二人民醫(yī)院 ADR 報告信息系統(tǒng)2017—2020年上報的相關數(shù)據(jù)，篩選關聯(lián)性評價為“肯定”“很可能”“可能”的 ADR 報告，共計227例。

1.2評價標準

ADR 報告累及器官/系統(tǒng)分類參照《WTO 藥品不良反應術語集》[3]，當同一報告涉及多種臨床表現(xiàn)時，只統(tǒng)計主要臨床表現(xiàn)。藥品分類統(tǒng)計以國家 ADR 數(shù)據(jù)庫的藥品分類方法為基礎，參考《新編藥物學（第17版）》[4]進行分類。

1.3統(tǒng)計學方法

采用 Excel 軟件和手工檢索方式對納入的新的（包括新的一般的、新的嚴重的）ADR 報告的患者的性別、年齡、ADR 發(fā)生的時間、ADR 累及系統(tǒng)/器官、轉歸情況等項目進行統(tǒng)計和分析，計數(shù)資料用[n （%）]表示。

2結果

2.1發(fā)生ADR患者的一般情況

227例中藥注射劑 ADR 中，男性109例（48.02%），女性118例（51.98%），女性患者中藥注射劑 ADR 發(fā)生的幾率略大于男性患者。中藥注射劑 ADR 在不同年齡均有分布，其中以60歲以上人群發(fā)生較多。見表1。

2.2 ADR涉及的藥品

占中藥注射劑 ADR45%以上的前5個品種發(fā)生總例數(shù)達104例，見表2。

2.3 ADR出現(xiàn)時間

中藥注射劑的 ADR 發(fā)生時間范圍較寬，在注射后立即至7 d 后均有分布，其中最主要集中在1～7 d、1～24 h、10～30 min 和0～10 min，見表3。

2.4 ADR累及的系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)

227例 ADR 中累及的系統(tǒng)/器官主要為皮膚及附件和心血管系統(tǒng)，累計169例（64.75%），具體表現(xiàn)為丘疹、皮疹、瘙癢、局部潮紅等過敏反應以及胸悶、心律失常，見表4。

2.5 ADR病例轉歸情況

中藥注射劑 ADR 中，有203例在發(fā)生 ADR 后給予停藥處理，20例未予停藥，4例處理不明確。其中有95例痊愈，128例好轉，以及4例未好轉，見表5。

3討論

3.1中藥注射劑ADR發(fā)生的規(guī)律及原因

3.1.1中藥注射劑 ADR 與性別、年齡的關系由表1可以看出，中藥注射劑 ADR 發(fā)生的人群女性（51.98%）多于男性（48.02%），并且以60歲以上者居多，占比55.95%。主要原因有：①有研究[5]指出，藥物的體內(nèi)藥代動力學有顯著的性別差異，這可能是導致女性中藥注射劑 ADR 例數(shù)多于男性的原因之一;②老年患者臟器及身體機能減退，對藥物的代謝、排泄能力變差，以致藥物或藥物代謝物在體內(nèi)發(fā)生蓄積，從而發(fā)生 ADR[6];③老年患者往往身患多種疾病，在多種藥物聯(lián)合使用的情況下，可發(fā)生藥物相互作用或配伍不當，促使 ADR 發(fā)生。

3.1.2中藥注射劑 ADR 涉及多個品種本組中藥注射劑 ADR 共涉及28個品種，各品種發(fā)生 ADR 的比例有顯著差異，發(fā)生例數(shù)最多的5個品種主要是理血劑中的活血化瘀藥，主要原因有：①不同品種隨著臨床上使用量大，ADR 發(fā)生率也隨之增加;②中藥注射劑通常是由多種藥材組成的復方。每味中藥的成分也是復雜多樣的，某些中藥的有效物質基礎尚不明確[7];③中藥材的質量受產(chǎn)地、采收季節(jié)影響很大，藥材質量參差不齊，缺乏嚴格的質量控制，其配制的中藥注射劑易存在安全隱患;④中藥材中本身具有的毒性成分、大分子物質、中藥注射劑提純過程中的雜質等均可能引起中藥注射劑 ADR[8]。

3.1.3中藥注射劑 ADR 累及系統(tǒng)/器官以過敏反應為主本研究227例中藥注射劑 ADR 中，臨床表現(xiàn)為皮膚過敏反應的有103例（39.46%），與文獻報道一致[9]。過敏反應中最嚴重的為過敏性休克，甚至可能危及生命。過敏反應可能與中藥注射劑中活性成分及相關雜質種類繁多、相互作用復雜有關。例如，通常包含在藥材中的蛋白質、多糖和多肽等大分子物質本身可能具有免疫原性。這些物質進入人體后，會刺激機體產(chǎn)生相應的抗體，引起過敏反應[10]。除藥用因素外，藥材和活性成分也不穩(wěn)定，易出現(xiàn)雜質[11]。因此在給患者使用中藥注射劑時，應詳細詢問既往 ADR 史和家族過敏史。

3.2中藥注射劑ADR的防范措施

3.2.1加強中藥注射劑的質量控制由于中藥成分的多樣性和復雜性，制定系統(tǒng)統(tǒng)一的生產(chǎn)流程和質量控制體系勢在必行。藥材的質量應盡可能穩(wěn)定，以減少批次之間的差異。在提取、分離、純化過程中，應盡量去除可能引起 ADR 的雜質和不溶性顆粒，提高藥品純度，實施現(xiàn)代生產(chǎn)標準[12]。以中醫(yī)理論為指導，選擇多指標、多成分，制定中藥注射劑含量測定指標。應先開主藥、名貴藥、毒副藥，建立有效成分的固體、指紋和安全指標并進行監(jiān)測，以提高技術含量，增加藥物安全性[13]。? 3.2.2規(guī)范臨床使用據(jù)報道，70%的中藥注射劑使用問題是由臨床不合理使用引起的，臨床應嚴格規(guī)范中藥注射劑的使用[14]。醫(yī)院應根據(jù)現(xiàn)有中藥注射劑的具體類型，參考藥品說明書，并參考相關文獻資料，制定符合醫(yī)院具體條件的中藥注射劑調劑標準流程。在配液過程中，必須避免因不當操作而造成污染，控制藥物滴注的速度，并為病情觀察提供連續(xù)性和整體概念，傳統(tǒng)中藥注射劑的副作用是迅速且延遲的。在患者服藥期間，應仔細觀察，注意細節(jié)，不斷詢問患者感受，并準備急救藥物，例如腎上腺素，糖皮質激素和抗組胺藥，以便及時發(fā)現(xiàn) ADR 并作出快速反應進行處理。根據(jù)中醫(yī)辨證論治的重要原則對患者進行個體化治療，對所選擇的藥物必須嚴格控制適應證和禁忌證，不能直接憑借經(jīng)驗選擇治療用藥[15]。

3.2.3加強 ADR 監(jiān)測與上報醫(yī)療機構對 ADR 的監(jiān)測水平，例如報告的 ADR 的數(shù)量和質量，及時性和后續(xù)措施，對于我國的 ADR 監(jiān)測工作和藥物警戒水平非常重要[16]。當前，大多數(shù)用于提高 ADR 監(jiān)測操作的醫(yī)療干預措施主要針對住院患者，門診和急診患者的 ADR 監(jiān)測仍然不足，數(shù)據(jù)跟蹤系統(tǒng)還不完善，加強 ADR 監(jiān)測的干預措施應進一步擴展到門診服務。ADR 監(jiān)測是醫(yī)療機構不斷改善合理用藥，加強藥物監(jiān)管，確保公眾使用藥物以及醫(yī)患安全的重要途徑，也是減少醫(yī)療沖突的重要手段[17]。該項工作是一項系統(tǒng)工程，與醫(yī)院管理機制密切相關。需要臨床醫(yī)生、藥師和護士的密切合作，共同建立起安全用藥和自覺及時上報 ADR 的意識。? 3.2.4加強中藥注射劑上市后說明書的修訂當前，市場上的中藥注射劑說明書的修訂版本相對較為少見，并且安全性信息僅被模糊地描述為“尚不明確”，“不詳”等，甚至缺項，即使部分公司根據(jù)各種要求進行了修訂，依然是避開了最重要的安全信息，描述也非常簡單[18]。藥品安全風險管理是一個長期的過程。因此，對說明書的安全性信息修訂也是連續(xù)不斷的改進過程，一次修訂可能不會反映所有安全信息。中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)應及時糾正對藥品 ADR 概念的錯誤理解，建立健全中成藥信息收集和反饋機制，加強上市后藥品安全研究，及時修訂說明書的安全信息，有效保證公眾用藥安全。

綜上所述，合肥市第二人民醫(yī)院 ADR 報告信息系統(tǒng)2017—2020年上報的 ADR 報告相關數(shù)據(jù)，篩選關聯(lián)性評價為“肯定”“很可能”“可能”的 ADR 報告，共計227例。其中，引起 ADR 發(fā)生例數(shù)最多的5個品種主要是理血劑中的活血化瘀藥，其中以60歲以上人群發(fā)生較多，占中藥注射劑 ADR 45%以上的前5個品種發(fā)生總例數(shù)多達104例，本研究中中藥注射劑的 ADR 發(fā)生時間范圍較寬，在注射后立即至7 d 后均有分布，ADR 累及的系統(tǒng)/器官主要為皮膚及附件和心血管系統(tǒng)。為減少中藥注射劑 ADR 發(fā)生率，臨床應高度重視、并加強中藥注射劑的質量控制，規(guī)范臨床使用，提高合理用藥水平。

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（收稿日期：2021-04-27）