復方苦參注射液對原發性肝癌合并肝損傷和癌性疼痛的治療效果*

曾經章，楊勤，謝汝佳，陸爽，趙雪珂，李璨

(1.貴州醫科大學 基礎醫學院 病理生理學教研室, 貴州 貴陽 550004；2.貴州醫科大學附屬醫院 感染科, 貴州 貴陽 550004)

我國是原發性肝癌高發國家，據統計，原發性肝癌的發病率及死亡率在我國分別位列第4位和第3位[1-2]。由于原發性肝癌發病隱匿、進展迅速、惡性程度高、易發生早期轉移，大多數患者早期癥狀不明顯，中晚期患者多合并肝功能損害，表現為乏力、納差、黃疸等癥狀，而癌性疼痛是肝癌患者最難以忍受的臨床癥狀之一，在惡性腫瘤晚期患者中疼痛發生率高達 60%～80%[3]。復方苦參注射液目前在臨床廣泛應用于各類實體腫瘤早中期輔助治療，并常與手術、放化療、消融治療、靶向治療等多種抗腫瘤治療手段聯合，臨床觀察具有抗腫瘤療效，并能改善患者臨床癥狀。因此，本研究收集整理36例原發性肝癌合并肝功能損害及中、重度癌性疼痛的患者治療過程資料，分析對比應用復方苦參注射液治療原發性肝癌肝功能損傷及癌性疼痛的療效，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年8月—2018年12月住院的原發性肝癌合并肝功能損害及中、重度癌性疼痛的患者36例，39～66歲，臨床診斷符合2017年中華人民共和國國家衛生及計生委員會頒布的《原發性肝癌診療規范(2017年版)》[4]的診斷標準。按照隨機數字法將病例隨機均分為實驗組和對照組，其中實驗組男10例、女8例，42～65歲、中位年齡56歲；對照組男9例、女9例，39～66歲、中位年齡54歲；入組患者均未進行放療及化療，并存在肝功能損傷，患者丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)為正常上限的4～20 ULN，總膽紅素(TBIL)為正常上限2～10 ULN，堿性磷酸酶(ALP)、谷氨酰轉肽酶(GGT)為正常上限2～5 ULN，凝血酶原活動度40%～60%；入組患者均存在不同程度的肝區癌性疼痛，按疼痛視覺模擬評分法(VAS)評分[5]均>3分。2組原發性肝癌患者的年齡、性別比、治療前肝功能情況及病情比較，差異無統計學意義，具有可比性。

1.2 方法

實驗組靜脈滴注還原型谷胱甘肽2.0 g/d(重慶藥友制藥有限責任公司)、同時靜滴復方苦參注射液20 mL/d(山西振東制藥股份有限公司)；對照組僅靜脈點滴還原型谷胱甘肽2.0 g/d，兩組患者連續用藥14 d為1療程；兩組患者均服用曲馬多緩釋膠囊0.1 g/12 h(貴州益康制藥有限公司)鎮痛治療，其他對癥處理兩組相同。

1.3 觀察指標

采用全自動生化分析儀每7 d測1次肝功能，包括ALT、AST、TBIL、ALB、ALP及GGT。采用VAS評分觀察兩組患者治療前后疼痛情況。疼痛VAS評分標準：0分為無痛；1～3分為輕度疼痛，可忍受；4～6分為中度疼痛，疼痛影響睡眠；7～10分為劇烈疼痛，并且不能入睡。治療過程中記錄兩組患者服用曲馬多緩釋膠囊后常見不良反應口干、嗜睡、頭痛和排尿困難等。

1.4 臨床療效評價

1.4.1肝功能 2組患者均根據第7、14天時生化分析儀所測肝功能各項指標數值，與治療前肝功能進行比較。

1.4.2疼痛緩解率 完全緩解(CR)：疼痛VAS評分減少到0分，完全無疼痛。大部分緩解(QR)：疼痛VAS評分減少>75%，疼痛較前明顯減輕，睡眠不受影響。部分緩解(PR)：疼痛VAS評分減少 50%～75%，疼痛較前明顯減輕，睡眠不受影響。輕度緩解(MR)：疼痛VAS評分減少0～50%，疼痛較給藥前減輕，但是仍明顯疼痛。無效(NR)：疼痛與給藥前比無減輕，疼痛VAS評分無減少?？傆行?CR率+QR率+PR率[6]。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 肝功能指標

2組患者治療前肝功能指標ALT、AST、TBIL、ALB、ALP及GGT比較，差異無統計學意義。治療過程中兩組患者肝功能指標較前均有好轉：ALT、AST、TBIL在第7、14天與治療前比較有統計學意義(P<0.05)，ALP在第14天與治療前比較有統計學意義(P<0.05)，而ALB治療前后無明顯變化，差異無統計學意義。實驗組ALT、AST在第7、14天時與對照組同時點比較好轉明顯，差異有統計學意義(P<0.05)；實驗組TBIL、ALP、GGT在第14 天時與對照組同時點比較減輕明顯，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組原發性肝癌患者治療前后的肝功能指標

2.2 VAS評分及疼痛緩解率

實驗組在治療前VAS評分與對照組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。經藥物治療后，兩組VAS評分均較治療前明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)。與對照組比較，實驗組VAS評分降低更為明顯，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組原發性肝癌患者治療前后VAS評分

2.3 疼痛緩解療效

2組治療兩周后，實驗組治療癌性疼痛有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療后療效評價[n(%)]

2.4 不良反應發生率

實驗組服用曲馬多緩釋膠囊后，共有5例發生不良反應，其中口干1例、嗜睡1例、頭痛2例、排尿困難1例，不良反應發生率為27.78%；對照組有13例發生不良反應，分別為口干2例、嗜睡6例、頭痛3例、排尿困難2例，不良反應發生率為72.22%。比較兩組服用曲馬多緩釋膠囊后不良反應發生率，實驗組嗜睡發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，口干、頭痛、排尿困難等差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

原發性肝癌已證實是肝損傷、肝細胞炎癥反應的最常見的進展形式及轉歸之一[7]。因此肝癌進入中晚期，隨著病程的發展，往往出現肝功能異常及相關并發癥，而臨床上肝癌患者合并肝功能損傷病因常見為以下幾種。(1)原發疾病所致肝功能異常：常見為病毒性肝炎，為我國原發性肝癌主要發病原因，在我國多發為HBV、HCV感染，患者如未正規抗病毒治療，病毒直接損傷或介導機體免疫損傷，均可導致肝功能異常的發生；酒精性肝病(ALD)，在歐美國家，ALD是晚期肝病最常見的病因[8]，我國近年來呈上升趨勢，酒精性肝硬化在肝硬化的病因構成比至2003年已上升至24%[9]；非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，隨著生活水平的提高，普通成人患病幾率升高，在歐美國家可達20%～33%，而在NAFLD患者中，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)發生率可達20%[10]。(2)肝癌細胞浸潤：肝細胞癌進入中后期，肝癌細胞生長迅速，逐漸取代正常肝細胞，肝臟失去正常形態及功能，導致肝功能失代償的出現。(3)藥物、毒物、放射性治療因素：患者進行抗腫瘤治療，接受放、化療治療，引起藥物性肝損傷、放射性肝損傷等。因此，原發性肝癌合并肝損傷往往是多種因素、多種病因的綜合表現，需針對病因進行分析及采用不同治療方案。癌性疼痛是中晚期原發性肝癌患者常見及難以忍受的癥狀之一，由于原發性肝癌早期起病隱匿，部分患者初診就已出現了輕、中度的癌性疼痛。若得不到有效鎮痛治療，患者生活質量極其低下。目前臨床上將強阿片類藥物作為治療中、重度癌痛的首選藥物，但由于該類藥物在長期使用過程中易產生耐受性依賴性，且其常見不良反應如口干、嗜睡、頭痛、排尿困難等，將隨著使用時間增加而增多，導致患者依從性降低，因此阿片類藥物臨床應用有一定限制性。

本研究中使用的藥物還原型谷胱甘肽為較為經典的解毒類保肝藥物，既往研究表明，其分子中含有巰基，可參與人體內三羧酸循環，并參與糖代謝，激活多種酶，促進肝細胞修復。具有解毒、滅活激素等功能[11]。而復方苦參注射液的主要由白土苓和苦參兩種中藥合成，其化學成份顯示含有多種生物堿類、黃酮類、酚酸類、糖類等成份[12]，具有止血、緩解疼痛、增強人體免疫力、改善造血功能、抑制惡性腫瘤細胞的增殖和轉移功效。既往研究發現，復方苦參注射液成份苦參生物堿類主要是通過以下機制發揮抗腫瘤作用：(1)調控腫瘤細胞增殖；(2)誘導腫瘤細胞的分化與凋亡；(3)抑制腫瘤細胞的侵襲與轉移；(4)減少腫瘤新生血管的生成；(5)調節肌體免疫力等。而有體外試驗證實其能有效抑制包括Hep3B，SMMC-7221、HepG2等多種人肝癌細胞的增殖[13-15]。而近年臨床研究發現，復方苦參注射液應用于肝癌、肺癌、結腸癌、乳腺癌等實體腫瘤輔助治療中有良好療效[16-22]，且安全性較高，已成為臨床常用的一種抗腫瘤治療輔助藥物。

在本研究中發現，經保肝經治療后，兩組患者肝功能均較前有好轉，但聯合應用復方苦參注射液治療的實驗組患者ALT、AST在7、14 d得到更明顯改善，實驗組及對照組TBIL、ALP及GGT在治療14 d時均較治療前有明顯下降，實驗組優于對照組。通過本研究觀察，復方苦參注射液可以明顯協同改善患者肝功能的各項指標，特別是谷丙轉氨酶、血清總膽紅素及堿性磷酸酶?？赡芘c該藥在止血、調節免疫、抑制腫瘤細胞生長等方面功效有關，這與國內其他學者研究結論相似[23-25]。而經鎮痛治療后，兩組疼痛VAS評分均降低(P<0.05)，而實驗組聯合使用復方苦參素注射液，其疼痛VAS評分低于對照組(P<0.05)，疼痛緩解總有效率實驗組(83.32%)高于對照組(55.54%)(P<0.05)，且實驗組不良發應發生率明顯低于對照組(P<0.05)，結合國內既往研究[26-28]，可以認為復方苦參注射液有協同鎮痛療效，并能降低曲馬多的不良反應，可以更好地緩解患者疼痛，減輕患者的痛苦，從而對提高患者生活質量及依從性有積極作用。

因此，通過本研究認為，復方苦參注射液具有協同改善原發性肝癌肝功能損傷的功效，對癌性疼痛有一定鎮痛作用，能減少曲馬多不良反應發生率，具有一定臨床應用價值，為臨床治療原發性肝癌患者提供了更良好的治療方案。