抗血小板藥物在急性心肌梗死治療中的應用

昝雙江 于智杰 李海燕

摘要：急性心肌梗死是心內科常見的急危重癥，目前針對急性ST段抬高型心肌梗死的治療策略是實施早期再灌注治療。盡早、完全、持續開通閉塞冠狀動脈，恢復心肌水平的再灌注，能有效降低患者死亡率，改善患者預后。實施經皮冠狀動脈介入（PCI）治療是一種有效的再灌注策略，但在術后仍存在血栓性心血管事件發生風險。抗血小板藥物越來越廣泛被用于PCI術后預防不良心血管事件中，且取得一定效果。基于此，本文對抗血小板藥物在急性心肌梗死PCI術后中的應用進行綜述。

關鍵詞：急性心肌梗死;抗血小板藥物;血栓;缺血

Abstract：Acute myocardial infarction is a common critical illness in cardiology. The current treatment strategy for acute ST-segment elevation myocardial infarction is to implement early reperfusion therapy. Early， complete， and continuous opening and occlusion of coronary arteries and reperfusion to restore myocardial levels can effectively reduce patient mortality and improve patient prognosis. Percutaneous coronary intervention （PCI） is an effective reperfusion strategy， but there is still a risk of thrombotic cardiovascular events after surgery. Antiplatelet drugs are more and more widely used to prevent adverse cardiovascular events after PCI， and have achieved certain results. Based on this， this article reviews the application of antiplatelet drugs in PCI after acute myocardial infarction.

Key words：Acute myocardial infarction;Antiplatelet drugs;Thrombosis;Ischemia

經皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治療是指經導管技術疏通狹窄甚至閉塞的冠狀動脈管腔，改善心肌的血流灌注的治療方法[1，2]。雖然PCI是治療急性心肌梗死最有效的治療方法，但該手術會也會導致內皮損傷，引起血小板的激活和聚集，手術完成后存在支架內急性血栓的風險。而抗血小板藥物可從多個環節對血小板的活化與聚集產生干擾作用，繼而明顯減少臨床PCI術后血栓的形成，越來越被大家所重視。基于此，本研究主要從急性心肌梗死介紹、抗血小板藥物介紹、抗血小板藥物治療急性心肌梗死效果3個方面對抗血小板藥物治療急性心肌梗死的研究進展進行綜述，以期為該藥的應用提供參考。

1發病機制

急性心肌梗死是因為冠狀動脈在較短時間內出現持續性缺血、缺氧所造成的心肌壞死，患者機體內形成冠狀動脈粥樣硬化斑塊，在某些誘導因素刺激下冠狀動脈粥樣斑塊發生破裂，血液中的血小板在破裂的斑塊表面集聚，產生血栓或者血塊，? 驟然性堵塞冠狀動脈管腔，繼而造成心肌缺血性壞死[3，4]。并且，心肌耗氧量在短時間內持續升高或冠狀動脈出現痙攣也會成為急性心肌梗塞的誘導因素。同時突然從事過重的體力勞動、激烈情緒改變、無節制食用脂肪熱量均較高的食物、突然的寒冷刺激、便秘、大量的吸煙飲酒等均是急性心肌梗死常見的誘因，上述誘因單一或者多發會導致冠狀動脈痙攣、冠狀動脈管腔堵塞、心肌耗氧量增加，繼而引發急性心肌梗死。

2抗血小板治療

PCI是當前急性冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者臨床較為常用且高效的治療方案，該手術具有微創、精準、安全、有效的特點。在進行冠狀動脈介入治療過程中可能會損傷冠狀動脈內皮細胞，造成局部血小板出現粘附、聚集、活化，進而形成血栓，并且植入血管支架作為異物，也會激活血小板誘發血栓形成。因此，PCI治療手術后應采用相關抗血小板藥物降低血栓發生風險，對保障手術治療效果，改善患者預后而言至關重要。

2.1血小板與血栓形成的關系? 血小板是人體血液中一種主要成分，發揮著止血、加速凝血以及保護毛細血管內皮細胞的作用。血小板聚集和黏附，激活凝血系統，是對損傷血管的一種生理性防護反應，但血小板過度反應會引起血栓[5]。其機制為血管壁被損傷，暴露內皮下膠原，隨后刺激血小板被活化，產生粘附作用。同時參與此過程的主要物質有血小板膜糖蛋白I（GPI）、vW因子和內皮下膠原，其在粘附發生后均會在較短時間內引起血小板聚集。而在血小板黏附和聚集過程會引發一系列連鎖反應，其中有花生四烯酸（AA）的代謝，產生血栓素A2（TXA2），釋放二磷酸腺苷（ADP），最終利用和纖維蛋白原的結合，血小板之間相互粘附、聚集導致早期血栓形成。另外，血小板釋放的物質會刺激血液凝固，形成血栓，因此，血栓產生的過程中血小板發揮較為明顯的作用。

2.2抗血小板藥物作用機制和分類? 抗血小板藥物會對花生四烯酸代謝產生抑制作用、拮抗血小板膜受體，如二磷酸腺苷（ADP）受體和血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體及增加血小板內環腺苷酸（cAMP）水平而起效，其中血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體介導的血小板聚集是血栓形成的最后共同途徑。抗血小板藥物按照不同的作用機制，主要包括以下5大類型：①血栓素A2（TXA2）抑制劑，以阿司匹林為代表;②二磷酸腺苷（ADP）P2Y12受體拮抗劑，以氯吡格雷和替格瑞洛為代表;③血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑（GPI），以替羅非班為代表;④磷酸二酯酶抑制劑，以西洛他唑為代表;⑤血栓烷合成酶抑制劑，以奧扎格雷為代表。

2.2.1血栓素A2（TXA2）抑制劑? 阿司匹林是非甾體類抗炎藥中的一種，對花生四烯酸環氧酶（COX）產生抑制作用，使Ser-529以及Ser-516出現無法逆轉的乙酰化，抑制血小板的前列腺素環氧酶，從而防止血栓烷A2的生成而起到抗血小板聚集的作用。近年來，服用抗血小板藥物在急性心肌梗死經冠狀動脈介入術后治療的安全性以及有效性等問題得到越來越多的關注。阿司匹林是抗血小板的基礎性藥物之一，用于急性心肌梗死中具有降低死亡率、預防再梗死發生的顯著療效[6]。另有研究顯示[7，8]，阿司匹林能發揮很好的抗血小板效果，但其可引發胃腸道不適和消化道出血，而出血危險與劑量相關，少數還可發生過敏反應，術后不良反應風險較高，在臨床應用是要重點予以關注。

2.2.2二磷酸腺苷（ADP）P2Y12受體拮抗劑? 目前，氯吡格雷是臨床最為重要的一種抗血小板藥物，并且阿司匹林聯合氯吡格雷進行的雙聯抗血小板治療較為常用。張天峰[9]研究顯示，氯吡格雷聯合阿司匹林在急性心肌梗死的治療中，可以改善患者心臟功能，提升臨床癥狀改善率，且能降低不良事件發生率。另有研究顯示[10]，氯吡格雷與腸溶性阿司匹林聯合用藥在改善急性心肌梗死患者心功能的同時也改善其凝血功能，降低血管再閉塞發生率。因為氯吡格雷結合血小板膜表面ADP受體后，對和ADP受體相耦聯的GPⅡb/Ⅲa受體結合位點暴露進程產生阻斷作用，配體結合失敗，抑制血小板聚集。而在急性血管事件預防效果要較阿司匹林好，顯著降低心血管死亡率。對于高危患者（腦卒中史、冠狀動脈病癥、外周動脈病癥、糖尿病），聯合阿司匹林預防效果更加明顯，但也要嚴格控制用量，降低出血風險。

氯吡格雷的抗血小板獲益確立后，抗血小板藥物的研發并未停止。與氯吡格雷同屬噻吩吡啶類的前體類P2Y12受體抑制劑普拉格雷，以及非前體類P2Y12受體抑制劑，如替格瑞洛、坎格雷洛和依諾格雷等相繼研發和獲批問世，這些新型P2Y12受體抑制劑顯示了更強的抗血小板效應[11，12]。其中替格瑞洛有著和氯吡格雷較為類似的抗血小板機制，但與氯吡格雷相比較，替格瑞洛起效更快，對于急性冠狀動脈綜合征的患者能夠快速起效抑制血小板聚集，而氯吡格雷起效相對較慢。宋炳慧等[13]研究顯示，替格瑞洛在急性心肌梗死溶栓后擇期皮冠狀動脈介入術后可顯著改善患者TIMI血流，抗血小板聚集功能更強，且不增加出血事件的發生率。替格瑞洛是一種能逆轉、直接活性較強的ADP受體抑制劑，給藥后吸收效率較好，抑制P2Y12受體水平劑量依賴性較為明顯[14]。血小板對氯吡格雷的低反應性可能導致缺血事件的發生，為了克服氯吡格雷的低反應性，常采取增加氯吡格雷的劑量或換為替格瑞洛的方法。替格瑞洛較氯毗格雷而言能發揮更早、更強、更持久的血小板抑制作用，個體間變異性較低，一般除明確禁忌外，建議聯合阿司匹林用于治療中，且要嚴格遵醫囑服用，且不宜過早終止治療，除非出現要終止本藥治療的臨床指? ? 征[15]。在臨床使用的過程中需要注意的是因氯吡格雷為前體藥物，其部分地通過 CYP2C19 代謝為其活性代謝物，服用抑制此酶活性的藥物可能降低氯吡格雷轉化為活性代謝物的水平。替格瑞洛主要經CYP3A4代謝，少部分由CYP3A5代謝[16]。合并使用CYP3A抑制劑可使替格瑞洛的Cmax和AUC增加，因此，應避免替格瑞洛與CYP3A強效抑制劑聯合使用。

2.2.3 GPI、磷酸二酯酶抑制劑、血栓烷合成酶抑制劑? 替羅非班是國內最常用的GPI，楊金勇[17]研究顯示，替羅非班能明顯提升急性心肌梗死患者PCI手術效果，降低術后血栓發生率。因為該藥主要對血小板聚集的終末環節產生抑制作用，抑制體外血小板聚集呈現劑量依賴性，繼而對血栓形成產生抑制作用。柳美玲[18]的研究中在PCI術后給予患者西洛他唑治療，能顯著降低患者血小板聚集、減弱炎癥反應及心肌損傷，利于患者預后的改善。劉淼等[19]將西洛他唑于氯吡格雷聯合治療阿司匹林耐受較差的急性心肌梗死患者PCI術后治療中，能有效降低血小板聚集程度，減少不良反應及出血發生風險。西洛他唑能選擇性對磷酸二酯酶活性產生抑制作用，降低腺苷酸環化酶降解轉化率，加大環磷酸腺苷在血小板與血液中的含量，從而產生抗血小板聚集以及擴張血管的效果，防止血栓形成及血管閉塞。奧扎格雷可選擇性地抑制血栓烷合成酶，從而抑制生成血栓烷，刺激生成前列環素（PGI2），協調二者平衡狀態，最終對血小板聚集產生抑制作用，減弱血管痙攣程度，治療腦梗死的效果較好，但在心肌梗死中尚未見有效的研究報道[20]。

2.2.4新型抗血小板藥物? 除了以上常見的抗血小板藥物，新型口服抗血小板藥物的研究不斷深入。利伐沙班、阿哌沙班等目前主要用于非瓣膜性房顫合并冠心病PCI術后的抗血小板凝集治療，也為急 性心肌梗死的抗血小板治療提供了新的解決思? 路[21，22]。近年來抗血小板藥物研發歷程，既是對抗血小板不斷深入的探索和干預的歷程，也是心血管專業工作者對減少PCI術后血栓事件風險，改善患者生存預后的不懈努力。而嚴謹科學的循證研究以及大量的臨床實踐是檢驗抗血小板在心肌梗死治療策略中療效以及安全耐受性的重要保證。

3總結

多數情況下抗血小板藥物不會造成嚴重后果，但是也存在著出血、消化道損傷等副作用，但對于支架植入后的急性心肌梗死患者而言其獲益遠大于風險。因此臨床實際需要基于循證，遵循用藥原則，安全與療效并重，選擇平衡獲益與風險、早期和持續獲益、依從性和聯合用藥更優的抗血小板方案。同時患者也不應自己隨意停用藥物，應遵照醫囑，按時按量服藥，并且在服藥過程中應加強自我監測，以便及早發現異常及時就醫并處理。此外，新型抗血小板藥物有著較為廣泛的應用前景，是目前急性心肌梗死PCI患者抗血栓較為理想的藥物，但仍要進行大規模的臨床試驗研究來驗證。

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收稿日期：2020-05-14;修回日期：2020-05-21

編輯/宋偉