lncRNA在非小細胞肺癌中的研究

陳曉嬈 楊志雄 蘇文媚

摘要： 肺癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，發病率和死亡率均位居第一。長鏈非編碼RNA（lncRNA）是一種至少長200 nt且沒有蛋白質編碼作用的RNA，可以發揮多種生物學功能。研究表明，多種lncRNA能夠促進或抑制非小細胞肺癌（NSCLC）的發生和進展，并且能影響其療效如放療、化療及靶向治療，lncRNA在NSCLC中的作用機制有助于NSCLC的惡性程度診斷、療效預測及預后，并且有望成為新的腫瘤標志物。本文現就lncRNA在NSCLC中的作用及其對NSCLC治療的影響及治療靶點的意義進行總結。

關鍵詞：長鏈非編碼RNA;非小細胞肺癌;耐藥;放射敏感性

Abstract：Lung cancer is one of the most common malignant tumors in the world， with morbidity and mortality ranking first. Long-chain non-coding RNA （lncRNA） is an RNA that is at least 200 nt long and has no protein-coding effect， and can perform various biological functions. Studies have shown that a variety of lncRNA can promote or inhibit the occurrence and progression of non-small cell lung cancer （NSCLC）， and can affect its efficacy such as radiotherapy， chemotherapy and targeted therapy. The mechanism of lncRNA in NSCLC contributes to the malignant degree of NSCLC Diagnosis， efficacy prediction and prognosis， and is expected to become a new tumor marker. This article summarizes the role of lncRNA in NSCLC for now， its impact on NSCLC treatment， and the significance of therapeutic targets.

Key words：Long-chain noncoding RNA;Non-small cell lung cancer;Drug resistance;Radiosensitivity

肺癌（lung cancer）是世界上發病率及死亡率最高的惡性腫瘤[1]，且我國肺癌的發病和死亡也居惡性腫瘤首位[2]。約80%的肺癌是非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），包括腺癌（adenocarcinoma，AD）和鱗狀細胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）是與癌癥相關死亡的主要原因[3]。盡管NSCLC的化療及分子靶向治療取得了進展，但由于治療方法有限及腫瘤轉移和復發，NSCLC的5年生存率仍低于20%[4]。近年來有研究表明，lncRNAs能影響NSCLC治療的療效，部分lncRNAs能調節藥物的耐藥性及放療敏感性，因此lncRNAs可能為肺癌的預后和療效提供了一個潛在的治療靶點。

1 lncRNA

長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）是一種新型的非編碼RNA（lncRNA），具有200多個核苷酸，沒有或僅有少量的蛋白質編碼潛力，lncRNA的失調可能是導致腫瘤產生的關鍵點之一，其是腫瘤抑制因子或癌基因表達的調節因子，與一系列生物學活動有關，包括編碼蛋白質基因上游啟動子區、干擾下游基因的表達、介導染色質重構及組蛋白修飾、與轉錄因子結合、與特定蛋白質結合及作為小分子RNA的前體分子等[5]。lncRNAs 形成后可直接以 RNA 的形式在表觀遺傳學、轉錄及轉錄后等多種層面調控基因的表達[6]。lncRNA是一種能調節腫瘤進展的RNA[7]。目前已發現多種lncRNA與NSCLC存在密切關系，lncRNAs可能為肺癌的診斷及治療提供了一個潛在的方法。

2 lncRNA與NSCLC的關系

2.1 lncRNA對NSCLC的促進作用? lncRNA HOXA-AS2（HOXA-AS2）參與人類惡性腫瘤的許多關鍵過程。Li Y 等[8]和Zheng FX等[9]研究發現，與鄰近組織中的表達水平比較，NSCLC標本中HOXA-AS2表達更高，HOXA-AS2敲除可抑制NSCLC細胞的侵襲和遷移，HOXA-AS2的過表達獲得相反的結果。此外，IGF2的mRNA和蛋白質表達通過HOXA-AS2敲低被下調，NSCLC組織中IGF2的表達與HOXA-AS2的表達呈正相關，說明HOXA-AS2可以通過上調IGF2來增強NSCLC細胞的遷移和侵襲能力[9]。另有研究顯示[8]，HOXA-AS2的高表達與腫瘤體積較大、TNM分期晚期及患者已有遠處轉移有關，HOXA-AS2呈高表達的患者其OS，DFS和RFS的存活率均降低。此外，LncRNA MAFG-AS1過表達促進了并增強了NSCLC的上皮-間質轉化（EMT）[10]。因此，促進性的lncRNA可能為NSCLC的預后提供可預測的 靶點。

2.2 lncRNA對NSCLC的抑制作用? 近年來研究發現lncRNAs對NSCLC起抑制作用。Zhao M等[11]發現lncRNA GMDS-AS1在肺腺癌（lung adenocarcinoma，LUAD）組織和細胞中的表達明顯降低。GMDS-AS1上調可顯著抑制LUAD細胞的增殖并促進細胞凋亡，說明GMDS-AS1作為腫瘤抑制基因影響LUAD的發生。另外，Wang Z等[12]發現與癌旁組織相比，lncRNA00261（LINC00261）在NSCLC標本表達明顯下調，不僅與非小細胞肺癌患者的無病生存率更好相關，而且能抑制NSCLC細胞在體內的生長，這些數據表明LINC00261在NSCLC中起腫瘤抑制作用。除此之外，有研究發現[13]，lincRNAMIR22HG是一種潛在調節肺腺癌的腫瘤抑制因子，能抑制肺腺癌細胞的增殖、遷移和侵襲。由此可見，抑制性的lncRNAs可能為肺癌的治療提供了一個潛在的方法，但應用于臨床仍需要進一步研究。

3 lncRNA與藥物耐藥性

3.1 lncRNA與順鉑耐藥? 鉑類藥物聯合化療是晚期非小細胞肺癌術后的標準輔助治療策略，但順鉑耐藥是化療失敗的主要原因。因此，研究非小細胞肺癌順鉑耐藥的分子機制對改善患者預后具有重要意義。Cai Y等[14]發現NSCLC耐藥細胞及耐藥組織中lncRNA NNT-AS1的表達高于親本細胞及癌旁組織，干擾lncRNA NNT-AS1的表達可增加耐藥細胞中DDP的IC50值，并且可以抑制耐藥細胞的增殖，促進其凋亡和細胞周期阻滯，說明LncRNA NNT-AS1能促進NSCLC細胞的順鉑耐藥性。另外，Lin S等[15]發現LncRNA-HOXA-AS3通過與NSCLC細胞中的HOXA3相互作用而產生順鉑耐藥;Zhao X等[16]發現LncRNA-HOXA11-AS通過調節miR-454-3p/Stat3促進人LUAD細胞對順鉑的耐藥性。近年來，已有研究證明LncRNAs與順鉑耐藥的關系，但確切的機制尚未明確。因此，lncRNAs為開發NSCLC化療靶點的潛在預測因子提供了機會。

3.2 lncRNA與EGFR TKI耐藥? EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）的發展是目前治療含有EGFR激活突變的非小細胞肺癌的希望;但抗EGFR藥物的耐藥性仍然大大限制了抗EGFR藥物的有效性。NSCLC EGFR-TKIs耐藥中lncRNAs的表達模式和潛在的功能也仍然是未知的。Ma G等[17]發現在耐吉非替尼的NSCLC組織和細胞中，lncRNA 00460（LINC00460）的表達增高，并且與晚期腫瘤分期和臨床不良預后密切相關。體內實驗表明LINC00460促進了吉非替尼的化療耐藥性、促進NSCLC的侵襲和的腫瘤生長，說明LINC0046可促進非小細胞肺癌吉非替尼耐藥。Wang Z等[18]發現在獲得性吉非替尼耐藥的肺腺癌患者和肺腺癌細胞株中SNHG5表達顯著下調，體內、體外實驗中SNHG5高表達可使細胞吉非替尼治療敏感，說明SNHG5可能是獲得性吉非替尼耐藥的預測生物標志物。近期有研究表明，lncRNAs可能通過外泌體轉移方式影響療效[19]。Lei Y等[20]發現lncRNAH19在吉非替尼耐藥細胞中的表達增加，而細胞外lncRNAH19通過包裝到外泌體中，促進了NSCLC細胞對吉非替尼的耐藥性。lncRNAH19的上調通過摻入外泌體促進了NSCLC細胞的吉非替尼耐藥性。因此，外泌體中的lncRNAH19可能成為NSCLC患者的有希望的治療靶標。目前，已發現部分lncRNAs與NSCLC EGFR-TKIs耐藥存在關聯，因此，lncRNAs為開發NSCLC靶向治療療效潛在預測因子提供了機會。

4 lncRNA與放療敏感性

高能放療和胸部放療是目前晚期NSCLC患者非手術治療的主要手段。然而，由于NSCLC的獲得性耐藥，放療的療效有限。因此，尋找新的治療靶點來降低NSCLC患者的放療抗性有助于改善患者的預后。目前已有研究表明，lncRNAs可以調節NSCLC的放射敏感性。

4.1 lncRNA 增加NSCLC放療敏感性? Wu D等[21]研究發現在NSCLC組織中lncRNAPVT1的表達與NSCLC患者的不良預后相關，經射線照射后，NSCLC細胞中PVT1和miR-195的表達呈負相關，PVT1敲低或miR-195過表達可通過抑制增殖和誘導凋亡增強NSCLC在體外的放射敏感性，因此得出lncRNAPVT1基因敲除通過抑制miR-195增強NSCLC細胞的放射敏感性。另外，Chen L等[22]發現lncRNA GAS5對NSCLC具有放射增敏作用;LINC00483被證實能增強了肺腺癌的放療敏感性[23]。

4.2 lncRNA 增強NSCLC的放射抵抗性? 有研究表明部分lncRNAs可以增強NSCLC的放射抵抗性。Liu AM等[24]發現在對放射抵抗的NSCLC患者獲得的組織中lncRNAFAM201A明顯上調。研究顯示，非小細胞肺癌中FAM201A表達的增加與抗輻射性和低生存率密切相關。FAM201A的沉默在體內外均能抑制非小細胞肺癌細胞的增殖和凋亡，FAM201A基因敲除后放射敏感性增強。因此，lncRNAFAM201A表達能增強NSCLC中的放射抵抗。另外，lncRNA SBF2-AS1[25]均被證實能促進NSCLC增殖，遷移和侵襲，同時增強放療抵抗。

目前lncRNAs調節NSCLC放射敏感性的方向尚未完全明確，仍需進一步研究探索從而更好的應用于臨床，但是lncRNAs可能作為增加NSCLC患者放射治療敏感性的潛在治療靶點。

5總結

lncRNAs在NSCLC癌組織中的異常表達與肺癌的發生發展有密切關系，不僅可以作為癌基因或抑癌基因來影響NSCLC的發生發展，通過多種機制調控肺癌細胞的生長發育、侵襲和遷移，而且還能影響NSCLC治療藥物的耐藥及放療敏感性等。目前lncRNAs參與的分子信號機制闡釋得尚不充分，相信隨著研究的不斷深入、新技術的產生、數據庫的完備以及lncRNAs在腫瘤中作用機制研究的不斷深入，lncRNA為NSCLC的診斷及治療提供更有效的靶點及提供新思路、新方法。

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收稿日期：2020-02-26;修回日期：2020-03-11

編輯/肖婷婷