貝伐珠單抗聯合化放療治療Ⅲ期非小細胞肺癌的效果及對血管內皮生長因子的影響

張露　陳榮輝　楊平　彭玉龍　龐偉

[摘要]目的 探討貝伐珠單抗聯合化放療治療Ⅲ期非小細胞肺癌的效果及對血管內皮生長因子的影響。方法 選取2018年2月～2019年1月我院收治的30例非小細胞肺癌Ⅲb期患者作為研究對象，按照隨機數字表法將其分成對照組（15例）和觀察組（15例）。對照組患者采用單純同步放化療治療，觀察組患者采用貝伐珠單抗聯合放化療治療。比較兩組患者的客觀有效率、疾病控制率、不良反應發生率以及血清血管內皮生長因子（VEGF）、白介素-2（IL-2）、白介素-12（IL-12）、干擾素-γ（IFN-γ）、let-7c的表達水平。結果 觀察組患者的客觀有效率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）;兩組患者的疾病控制率比較，差異無統計學意義（P>0.05）;兩組患者的各不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）;觀察組患者血清VEGF水平低于對照組，IL-2、IL-12、IFN-γ、let-7c表達水平高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。結論 對Ⅲ期非小細胞肺癌患者行貝伐珠單抗聯合化放療的效果更為顯著，可以降低血管VEGF水平，具有臨床推廣應用價值。

[關鍵詞]貝伐珠單抗;化放療;Ⅲ期非小細胞肺癌;療效;血管內皮生長因子

[中圖分類號] R734.2 ? ? [文獻標識碼] A ? ? [文章編號] 1674-4721（2019）9（b）-0053-04

Effect of Bevacizumab combined with chemoradiotherapy on stage Ⅲ non-small cell lung cancer and its effect on vascular endothelial growth factor

ZHANG Lu? ?CHEN Rong-hui? ?YANG Ping? ?PENG Yu-long? ?PANG Wei

Department of Internal Medical Oncology， Dongguan Donghua Hospital， Guangdong Province， Dongguan? ?523000， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of Bevacizumab combined with chemoradiotherapy on stage Ⅲ non-small cell lung cancer and its effect on vascular endothelial growth factor. Methods A total of 30 patients with stage Ⅲb non-small cell lung cancer admitted to our hospital from February 2018 to January 2019 were selected as subjects and divided into the control group （15 cases） and the observation group （15 cases） according to random number table method. The control group patients were given simple concurrent chemoradiotherapy. The observation group patients were given Bevacizumab combined with chemoradiotherapy. The objective effective rate， disease control rate， incidence of adverse reactions， and expression levels of serum vascular endothelial growth factor （VEGF）， interleukin-2 （IL-2）， interleukin-12 （IL-12）， interferon-γ （IFN-γ）， let-7c were compared between the two groups. Results The objective effective rate of the observation group was higher than that of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in disease control rate between the two groups （P>0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. The serum VEGF level in the observation group was lower than that in the control group， and the expression levels of IL-2， IL-12， IFN-γ and let-7c were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion Bevacizumab combined with chemoradiotherapy is more effective for patients with stage Ⅲ non-small cell lung cancer， which can reduce vascular VEGF level and has clinical application value.

[Key words] Bevacizumab; Chemoradiotherapy; Stage Ⅲ non-small cell lung cancer; Efficacy; Vascular endothelial growth factor

肺癌屬于惡性腫瘤之一，不僅發病率高，而且死亡率也比較高。在所有肺癌患者中，非小細胞肺癌占比達到80%，屬于肺癌的常見類型之一[1]。非小細胞肺癌不僅轉移率高、治愈率低，而且惡性程度比較高，是高度侵襲性腫瘤，容易發生轉移，同時也容易出現耐藥問題，嚴重影響患者的預后[2]。這一疾病的早期特異性表現不明顯，疾病篩查也難以發現小體積瘤體，所以其早期診斷的效果一般，多數患者確診時已經進入Ⅲb期、Ⅳ期，大大縮短了患者的生存期。即便患者病情處于早期，經手術治療后，2年內的復發率仍可達到50%[3]。因此，對于非小細胞肺癌患者來說，早期診療非常重要。早期診療不僅可以使患者的預后得到改善，還可以提高患者的生存率[4]。因此，本研究選取我院收治的30例非小細胞肺癌Ⅲb期患者作為研究對象，探討貝伐珠單抗聯合化放療治療Ⅲ期非小細胞肺癌的效果及對血管內皮生長因子的影響，以期為Ⅲ期非小細胞肺癌患者尋找更為有效的治療手段而提供理論依據，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2018年2月～2019年1月我院收治的30例非小細胞肺癌Ⅲb期患者作為研究對象，按照隨機數字表法將其分成對照組（15例）和觀察組（15例）。對照組中，男10例，女5例;年齡55～77歲，平均（68.96±2.85）歲;病程3～15個月，平均（10.22±4.36）個月;病理分型：鱗癌9例，腺癌6例。觀察組中，男9例，女6例;年齡56～78歲，平均（68.74±2.69）歲;病程3～14個月，平均（10.98±4.78）個月;病理分型：鱗癌10例，腺癌5例。兩組患者的性別、年齡、病程及病理分型等一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究通過我院醫學倫理委員會批準，患者及家屬自愿參加本研究并簽署知情同意書。

納入標準：①預計生存期>3個月者;②治療前無轉移病灶者;③無肝腎嚴重病變者;④病例分期為Ⅲb、Ⅳ期者。排除標準：①有藥物禁忌證者;②合并嚴重感染等并發癥者;③合并有造血系統、心血管系統、神經系統疾病者;④合并有肺系其他病癥者。排除標準：①死亡者;②3/4級不良事件經劑量調整后仍不能按照試驗方案完成治療者;③延遲用藥>4周者;④發生不可預期、不能接受的藥物不良反應者;⑤研究期間懷孕者;⑥失訪者;⑦嚴重違背試驗方案者;⑧受試者或其法定代理人要求退出研究。

1.2治療方法

對照組患者采用單純同步放化療治療：放療方式選擇三維適形或調強放療，患者取仰臥位，2 Gy/次，1次/d，5次/周，放療劑量為60～70 Gy/30次，總療程為6～7周。在放療開始時，同步給予多西他賽（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司;國藥準字H20020543）與順鉑（江蘇豪森藥業股份有限公司;國藥準字H20040812）聯合化療（TP）方案化療，多西他賽75 mg/m2給藥1 d+順鉑70 mg/m2給藥3 d，進行2個周期化療，放療結束后休息1個月，繼續給予TP方案鞏固化療4個周期。

觀察組患者在對照組的基礎上給予貝伐珠單抗（Roche Diagnostics GmbH;注冊證號S20170035）治療，化療第1天貝伐珠單抗7.5 mg/m2+0.9% NaCl溶液250 ml，靜脈滴注，每3周重復1次。貝伐珠單抗滴注第1次持續90 min，如患者耐受性良好，第2次可持續60 min，如果患者耐受仍良好，以后的輸注可控制在30 min。

1.3觀察指標及評價標準

比較兩組患者的近期療效、不良反應發生率以及血清血管內皮生長因子（VEGF）、白介素-2（IL-2）、白介素-12（IL-12）、干擾素-γ（IFN-γ）、let-7c的表達水平。

①兩組患者近期療效的評估標準按照2009年歐洲癌癥研究與治療協會、加拿大國立癌癥研究所及美國國立癌癥研究所共同制定的實體瘤療效評價標準1.1版（Response Evaluation Criteriain Solid Tumors 1.1，RECIST 1.1）[5]進行。具體標準如下：患者的癌癥病灶消失，4周內無復發，為完全緩解（CR）;患者的病灶部位縮小≥30%，且持續4周，為部分緩解（PR）;患者的病灶部位縮小<30%，且未能維持4周，為穩定（SD）;患者的病情惡化，為進展（PD）。客觀有效率（RR）=（CR+PR）例數/總例數×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。每2個化療周期評價1次療效。②兩組患者的不良反應按美國國立癌癥研究所制定的通用藥物毒性標準（NCICTC 3.0版）對患者肺、食管、骨髓以及皮膚四個方面的不良反應進行評價。③采集患者治療后4周時的外周血，離心后取血清，采用雙抗體一步夾心法酶聯免疫吸附試驗（ELISA）法檢測患者的血清中VEGF水平，并檢測患者外周血血清中IL-2、IL-12、IFN-γ的表達水平，試劑盒均購自于美國BD公司，參照試劑盒說明書進行。④采用qRT-PCR檢測血清中let-7c表達水平。

1.4統計學方法

采用SPSS 19.0統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗;計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗或者Fisher精確概率法，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組患者近期療效的比較

觀察組患者的RR高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）;兩組患者的DCR比較，差異無統計學意義（P>0.05）（表1）。

2.2兩組患者不良反應發生情況的比較

兩組患者肺、食管、骨髓以及皮膚四個方面的不良反應發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05）（表2）。

2.3兩組患者血清VEGF、IL-2、IL-12、IFN-γ、let-7c表達水平的比較

治療后，觀察組患者的血清VEGF水平低于對照組，IL-2、IL-12、IFN-γ、let-7c的表達水平高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）（表3）。

3討論

針對晚期無法進行手術治療的Ⅲ期非小細胞肺癌患者，進行單純放療和單純化療的5年生存率分別為5%～10%、30%～60%，所以提高患者的生存率非常重要，因此，放化療聯合治療的手段被采用，因肺癌患者本身的內分泌功能比較強，可以合成大量的血管活性因子，如VEGF，能夠參與新生血管的形成，使得患者不僅具有較強的新生血管能力，同時還具有較強的遠處轉移能力，但常規的化療效果一般[6-7]。

貝伐珠單抗是一種重組人源化免疫球蛋白G1單克隆抗體，可以與VEGF發生特異性結合，對VEGF受體的激活有阻斷作用[8]。同時，貝伐珠單抗還可以對VEGF結果產生抑制，使得現有腫瘤的血管退化;切斷腫瘤細胞生長所需的營養物質及氧氣，對腫瘤的新生有抑制作用;抑制再生血管生成，使腫瘤細胞生長受到持續抑制，同時，貝伐珠單抗對腫瘤細胞的轉移也有抑制作用，使得存活腫瘤血管向正常狀態轉變，腫瘤組織間滲透壓降低[9-10]。據相關研究[11]指出，貝伐珠單抗可以使化療藥物傳送至腫瘤組織內的過程得到改善，進而使化療效果得到提升。

let-7c是人類細胞中發現的第一個miRNA，其表達下調可見于肺癌等多種腫瘤組織和細胞株內。據大量實驗研究指出，在腫瘤組織或細胞中，let-7c大多為低水平表達，這與非小細胞肺癌的不良預后之間存在著緊密聯系，且與患者的總生存期之間呈現出正向相關關系。因此，let-7c可以作為非小細胞肺癌患者的獨立預后因素之一[12-13]。據相關研究[14-16]提示，貝伐珠單抗可以使let-7c的表達發生改變，進而實現強化腫瘤組織對化療藥物敏感度的目的，這樣不僅可以使化療藥的用量減少，還可以減輕化療藥物對正常組織造成的嚴重損害。

臨床中，非小細胞肺癌多見于老年患者。老年患者新陳代謝差，體質弱，一些患者經放化療后，出現免疫力下降、抵抗力降低。機體中的IL-2、IL-12、IFN-γ能夠對細胞毒性T淋巴細胞（CTL）的殺瘤活性或自然殺傷（NK）細胞產生刺激，進而實現殺滅腫瘤細胞的目的。若IL-12下降，患者則容易發生局部組織浸潤或遠處轉移，IFN-γ的提高可以使患者生存時間延長。本研究結果提示，治療后，觀察組患者的血清VEGF水平低于對照組，與文軍等[17]研究中，經過1周治療后，觀察組血清VEGF水平[（425.89±70.68）ng/L]低于對照組[（485.62±75.41）ng/L]的結果相一致。本研究結果提示，貝伐珠單抗聯合化放療可降低患者血清VEGF的水平。

綜上所述，對Ⅲ期非小細胞肺癌患者行貝伐珠單抗聯合化放療的效果更為顯著，可以降低患者的血管VEGF水平，具有臨床推廣應用的價值。

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（收稿日期：2019-05-05? ?本文編輯：孟慶卿）