免疫檢查點抑制劑相關消化系統不良反應的臨床診治建議

李玥 王漢萍 郭瀟瀟 周佳鑫 段煉 斯曉燕 張麗 劉小偉 錢家鳴 張力

1 免疫檢查點抑制劑（immuno-checkpoint inhibitors,ICIs）的肝臟不良反應

1.1 發生率 免疫相關肝毒性的發生率單藥治療（ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab）約5%-10%，其中3級約1%-2%。聯合治療（如ipilimumab聯合nivolumab）的發生率為25%-30%，其中3級約15%[1,3]。單藥治療（nivolumab）3級-4級肝毒性的發生時間是14.1周（1.9周-25.1周），聯合治療（如ipilimumab聯合nivolumab）3級-4級肝毒性的發生時間提前，平均為7.4周（2.1周-48周），并且持續時間延長[3]。

1.2 診斷 irAEs肝毒性的發生通常隱匿，可不伴隨明顯的臨床表現，用藥后定期監測肝功能有助于早期發現。一旦出現肝功能異常，或較用藥前水平上升，需盡早完善包括血生化、肝炎病毒檢測、肝臟影像檢查，必要時肝活檢等一系列檢查。通常在腫瘤患者藥物治療前，需完善慢性肝病病史的詢問，如飲酒史、長期用藥史、慢性肝炎病史、自身免疫性肝病病史等。用藥前應篩查自身免疫性肝病相關抗體、病毒性肝炎如乙型、丙型肝炎病毒等。當治療后出現肝功能異常，需重復上述肝炎病毒血清學檢查，以及甲肝、戊肝血清學檢查，必要時檢測病毒載量（如HBVDNA、HCV-RNA）。還需常規完善機會性感染病原體，包括巨細胞病毒（Cytomegalovirus, CMV）、人類皰疹病毒第四型（Epstein-Barr virus, EBV）的相關檢查。除上述病毒性肝炎、感染、酒精、其他合并藥物等因素后，還需考慮腫瘤本身肝臟受累，治療前的肝臟影像學評估對判斷病因有一定幫助。以膽汁淤積（即膽紅素升高，以直接膽紅素為主，伴隨GGT、ALP升高）為主要表現的患者，還需要行腹部影像學（如超聲、MRCP）等除外膽道結石、腫瘤等梗阻性因素。

上述病因的鑒別應盡可能及早完善，強調用藥治療前的全面評估，以保證治療過程中以最短的時間明確診斷，以免延誤治療時機。……