免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)腎臟不良反應(yīng)的臨床診治建議

邱維 鄭可 王漢萍 斯曉燕 張曉彤 李雪梅 張力

近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immuno-checkpoint inhibitors, ICIs）的研究有力推動(dòng)了腫瘤治療進(jìn)展。ICIs的重要機(jī)制為阻斷T細(xì)胞表面的細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4）（代表藥物ipilimumab）或程序化細(xì)胞死亡蛋白（programmed death 1, PD-1）/程序化細(xì)胞死亡配體-1（programmed death ligand 1, PD-L1）（代表藥物nivolumab與pembrolizumab）信號(hào)通路，從而恢復(fù)其殺傷腫瘤細(xì)胞的活性[1]。然而過(guò)度的T細(xì)胞激活，可能導(dǎo)致免疫相關(guān)不良反應(yīng)，從而引起正常組織損傷。既往認(rèn)為腎臟副作用雖相對(duì)罕見(jiàn)，仍可能存在嚴(yán)重甚至致命的不良反應(yīng)[2]。本文探討ICIs免疫相關(guān)腎毒性的臨床病理特點(diǎn)，聯(lián)合多種輔助檢查手段提高診斷效率，提出合理的治療方案從而改善ICIs免疫相關(guān)腎臟不良反應(yīng)的預(yù)后，為將來(lái)ICIs更廣泛更安全地應(yīng)用于抗腫瘤治療提供參考。

1 發(fā)病率

相關(guān)統(tǒng)計(jì)表明ICIs腎損傷的總體發(fā)生率約為2.2%，其中3級(jí)或4級(jí)急性腎損傷（定義為血清肌酐＞基線3倍，增加至＞4 mg/dL或需要腎臟替代治療）的發(fā)病率為0.6%。nivolumab治療中腎臟不良反應(yīng)發(fā)生率約1.9%，pembrolizumab約1.4%，而ipilimumab治療中約2.0%[3]。增加劑量[4]及聯(lián)合用藥[5,6]均可能帶來(lái)更嚴(yán)重的腎毒性。更完善的隨訪及監(jiān)測(cè)在客觀上提高了診斷率。新近研究[7]中腎臟不良事件的發(fā)生率則可達(dá)9.9%-29%。急性腎損傷通常在ICIs治療后數(shù)周至數(shù)月發(fā)生，其中ipilimumab治療后多數(shù)在6周-12周，而nivolumab往往在治療后6個(gè)月-12個(gè)月[8]。

2 病理特點(diǎn)

目前所有種類(lèi)ICIs都有引起急性腎小管間質(zhì)損傷的個(gè)案報(bào)道[8,9]，尚缺乏準(zhǔn)確的病理分型。統(tǒng)計(jì)已有的個(gè)案報(bào)道，絕大多數(shù)表現(xiàn)為急性腎小管間質(zhì)性腎炎（acute tubulointerstitial nephritis, ATIN）[3]。其中以淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主，伴有不同程度的漿細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，免疫熒光大多無(wú)明顯陽(yáng)性染色。……