免疫檢查點抑制劑相關感染診治建議

陸旻雅 張麗 李玥 王漢萍 郭瀟瀟 周佳鑫 段煉 斯曉燕 徐英春 張力

1 概述

程序化細胞死亡蛋白（programmed death 1, PD-1）/程序化細胞死亡配體-1（programmed death ligand 1, PD-L1）抑制劑近年來開始用于非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的免疫治療。單獨應用免疫治療，或聯合化療進行治療，目前已被列入進展期/晚期無表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）或ROS1突變NSCLC的初始治療中[1]。

PD-1/PD-L1抑制劑通常被認為具有較小的副作用。由于其促進T細胞效應體的功能，目前認為PD-1/PD-L1抑制劑的使用并不會增加感染的風險。然而，PD-1/PD-L1抑制劑治療過程中，也出現了因免疫治療相關不良事件（immune-related adverse events, irAEs）使用糖皮質激素等藥物而產生暫時性免疫抑制所致機會性感染的病例報道[2,3]。同時，目前也有報道PD-1/PD-L1抑制劑使用過程中未出現irAEs的情況下發生潛伏/慢性感染重新激活的病例[4]。

2 PD-1/PD-L1靶向藥物的作用機制、適應證

PD-1是一個關鍵的免疫檢查點，可抑制外周組織中T細胞的活性[5]。它主要于激活的CD4+、CD8+T細胞中表達，但也在B細胞、單核細胞、自然殺傷（natural killer, NK）細胞和樹突細胞中表達[6]。PD-1可由PD-L1和PD-L2兩種配體觸發。任一配體與PD-1的結合均可強烈抑制CD8+T細胞效應區的功能。PD-L1可在腫瘤細胞表面和腫瘤微環境中存在的各種細胞表面表達。浸潤腫瘤組織的T細胞分泌干擾素（interferon, IFN）-γ，觸發了包括PD-L1表達在內的調節性免疫抑制循環，從而反饋性地使PD-1表達上調。阻斷PD-1/PD-L1可以切斷這種負循環，恢復抗腫瘤免疫[7]。PD-1/PD-L1表達強度被證實與多種腫瘤類型（如NSCLC[8]和黑色素瘤[9]）的臨床療效有關。

過去幾年中，PD-1抑制劑如pembrolizumab（帕博利珠單抗）和nivolumab（納武利尤單抗）及PD-L1抑制劑atezolizumab（阿特珠單抗）已獲批用于多種適應癥，如黑色素瘤、NSCLC等。……