免疫檢查點抑制劑相關皮膚不良反應診治建議

斯曉燕 何春霞 張麗 劉小偉 李玥 王漢萍 郭瀟瀟 周佳鑫 段煉 張力

1 概況

免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors,ICIs）已成功應用于多種惡性腫瘤的治療，如黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、霍奇金淋巴瘤等。常見的ICIs包括細胞毒T淋巴細胞相關抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4）單克隆抗體ipilimumab、程序化細胞死亡蛋白（programmed death 1, PD-1）單克隆抗體納武利尤單抗（nivolumab）、帕博利珠單抗（pembrolizumab）及程序化細胞死亡配體-1（programmed death ligand 1, PD-L1）單克隆抗體atezolizumab。在免疫檢查點抑制劑使用過程中會發生免疫相關不良反應（immune-related adverse events,irAEs）。皮膚不良事件是最常見的irAEs，發生率分別為ipilimumab 43%-45%，納武利尤單抗和帕博利珠單抗34%[1]。皮膚毒性可以在治療早期出現（治療開始后的前幾個星期），也有報道在治療結束后出現皮膚不良反應的病例[2]。

免疫相關皮膚不良反應的發生機制目前尚不完全明確，但顯然是和PD-1/PD-L1和CTLA-4受體阻斷介導的T細胞活化相關[3]。文獻[4]報道了73例晚期非小細胞肺癌患者接受納武利尤單抗或帕博利珠單抗，25例（34.2%）出現免疫相關皮膚不良反應，療效為完全緩解/部分緩解的患者比療效為疾病穩定/疾病進展的患者皮膚不良反應發生率高（68.2%vs19.6%）。腫瘤組織和皮膚活檢組織中有9種共同抗原，在體外能激活CD4+和CD8+T細胞。

免疫相關皮膚不良反應多數較輕，嚴重的不良反應較為罕見。目前報道的有伴嗜酸性粒細胞增多和系統癥狀的藥疹（drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS）、急性發熱性嗜中性皮病（acute febrile neutrophilic dermatosis, Sweet綜合征）、Stevens-Johnson綜合征或中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrolysis, TEN）。

大多數免疫相關皮膚不良反應對治療有反應，而生物制劑對皮質類固醇難治性疾病患者有效。……