免疫檢查點抑制劑相關神經系統不良反應的臨床診治建議

史佳宇 牛婧雯 沈東超 李亦 劉明生 譚穎 崔麗英 管宇宙 張力

免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors,ICIs）是針對程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1, PD-1）抗體和細胞毒性T 淋巴細胞相關抗原 4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4, CTLA-4）抗體，針對免疫T細胞激活過程中的兩個關鍵通路：CTLA-4/B7-1/2和PD-1/對程序性死亡受體配體1（programmed cell death protein ligand 1, PD-L1），使腫瘤相關抗原無法啟動活化信號通路而對多種腫瘤有抑制作用。迄今為止，美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration, FDA）共計批準了6種ICIs，包括：O藥Opdivo（nivolumab，納武利尤單抗，歐迪沃）；K藥Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠單抗，可瑞達）；T藥Tecentriq（Atezolizumab，阿特珠單抗，特善奇）；I藥Imfinzi（Duravalumab，度伐單抗）；B藥Bavencio（Avelumab，阿維魯單抗）；L藥Libtayo（Cemiplimab-rwlc，依匹單抗）治療從膀胱癌到頭頸癌和晚期非小細胞肺癌的各種類型。隨著此類藥物上市后應用的擴展，藥物相關性不良反應也見諸多報道。ICIs帶來的免疫治療特有的免疫相關不良反應，稱為免疫相關的不良事件（immune-related adverse effects,irAEs）。本文對神經系統irAEs發生率、臨床表現、診斷和處理做一概述，提高對神經?？坪湍[瘤專科醫生的認知和預警能力以及治療能力。

1 神經系統不良反應的發生率

關于ICIs的神經系統不良反應發生率的報道相對較少，其中一項包括59項臨床研究、涉及920例患者的回顧性調查分析表明，CTLA-4抑制劑致神經系統irAEs的發生率為3.8%，PD-1抑制劑為6.1%，CTLA-4抑制劑聯合PD-1抑制劑為12.0%[1]。III期臨床實驗（EORTC18071）報道成人抗CTLA-4（易普利姆單抗）組的神經系統irAEs的發生率為4%[2]。嚴重（3級-4級）神經系統irAEs發生在1.9%的抗CTLA-4（易普利姆單抗）患者中，0.2%-0.4%的抗PD-1和0.1%-1%的抗PD-L1患者中[3]。Cuzzubbo等[1]對27例接受ICI治療并發生神經系統irAEs的患者進行分析，結果提示神經系統irAEs發生的中位時間為6周（1周-74周），所有病例的發生均是急性或亞急性的，并且與腫瘤應答反應相關?！?br>