阿莫西林不同給藥方案對根除幽門螺桿菌療效的影響

羅宜輝 劉代華

[摘要] 目的 探討阿莫西林不同給藥方案對根除幽門螺桿菌（Hp）療效的影響。 方法 選取2016年4月～2017年1月就診于廣西壯族自治區柳州市人民醫院門診的210例Hp感染患者，按隨機數字表法分為2次給藥組、3次給藥組、4次給藥組，每組70例，在雷貝拉唑、克拉霉素、膠體果膠鉍的基礎上，2次給藥組予阿莫西林1 g/次，2次/d，3次給藥組予阿莫西林500 mg/次，3次/d，4次給藥組予阿莫西林500 mg/次，4次/d，停藥4周后復查Hp，比較各組的Hp根除率、藥物不良反應發生率、服藥依從性。 結果 2次給藥組、3次給藥組的Hp根除率均顯著低于4次給藥組，差異有統計學意義（P < 0.05）。各組不良反應發生率、服藥依從性比較差異無統計學意義（P > 0.05）。 結論 阿莫西林4次/d給藥能顯著提高Hp根除率。

[關鍵詞] 阿莫西林;雷貝拉唑;克拉霉素;膠體果膠鉍;幽門螺桿菌

[中圖分類號] R573.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）07（a）-0148-04

Efficacy of Amoxicillin in different dosage regimen on Helicobacter pylori eradication

LUO Yihui1? ?LIU Daihua2

1.Department of Gastroenterology， Liuzhou People′s Hospital， Guangxi Zhuang Autonomous Region， Liuzhou? ?545006， China; 2.Department of Pharmacology， Liuzhou People′s Hospital， Guangxi Zhuang Autonomous Region， Liuzhou? ?545006， China

[Abstract] Objective To observe the clinical efficacy of Amoxicillin in different dosage regimen on Helicobacter pylori （Hp） eradication. Methods From April 2016 to January 2017， 210 cases of Hp infection in the outpatient department of Liuzhou People′s Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region were divided into two dosing group， three dosing group and four dosing group in accordance with the random number table with 70 cases in each group. Each group was given Raberazole， Clasamycin， Colloidal bismuth pectin， and Amoxicillin 1 g was given twice-daily to two dosing group， Amoxicillin 500 mg was given three times-daily to three dosing group and four times-daily to four dosing group. Hp was examined at 4 weeks after completing treatment. The eradication rate of Hp， the incidence of adverse drug reactions and the compliance of each group were compared. Results The eradication rate of Hp in two-dose group and three-dose group was significantly lower than that in four-dose group， and the difference was statistically significant （P < 0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions and medication compliance among groups （P > 0.05）. Conclusion Amoxicillin four times daily dosing can significantly improve the eradication rates of Hp.

[Key words] Amoxicillin; Raberazole; Clasamycin; Colloidal bismuth pectin; Helicobacter pylori

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）作為慢性胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤、胃癌等疾病的重要致病因素日益受到重視，應給予根除治療[1]，但由于抗生素耐藥等問題，Hp根除率逐步下降。鉍劑四聯療法是常用的Hp根治方案，但2013年的一篇薈萃分析顯示含鉍劑四聯療法的總體根除率僅為77.6%[2]。阿莫西林是根除治療最常用的抗生素，目前國內推薦的方案為1 g/次，2次/d給藥，但阿莫西林是時間依賴性藥物，理論上多次給藥療效更好，國外有研究報道在三聯方案中，阿莫西林3次或4次給藥能顯著提高Hp根除率[3]。在鉍劑四聯療法中阿莫西林每日多次給藥是否影響根除率未見研究報道。本研究觀察阿莫西林不同給藥次數對含鉍劑四聯療法根除Hp療效的影響，探討阿莫西林在根除Hp中的最佳用藥方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經廣西壯族自治區柳州市人民醫院（以下簡稱“我院”）醫學倫理委員會討論同意，所有患者簽署知情同意書。選取2016年4月～2017年1月于我院門診就診、Hp陽性的慢性胃炎和消化性潰瘍患者共計210例，其中男99例，女111例。按隨機數字表法分為2次給藥組、3次給藥組、4次給藥組，每組70例。

1.2 方法

1.2.1 入選標準? 所有患者經胃鏡證實為胃、十二指腸潰瘍、慢性非萎縮性胃炎伴糜爛;年齡為18～60歲;快速尿素酶試驗、14C尿素呼氣試驗兩項檢查均為陽性者;既往無Hp根除治療史。

1.2.2 剔除標準? 近4周內使用過抗生素、鉍劑，近2周內使用過質子泵抑制劑或H2受體拮抗劑者;有嚴重心、肺、肝、腎疾病者;妊娠或哺乳期婦女;有嚴重潰瘍并發癥者，惡性潰瘍或疑為惡性潰瘍者。

1.2.3 治療方法? 各組均予雷貝拉唑10 mg/次（珠海潤都制藥股份有限公司，批號：20151108）、克拉霉素0.5 g/次（廣東逸舒制藥股份有限公司，批號：20160117）、膠體果膠鉍膠囊0.2 g/次（山西同達藥業有限公司，批號：151112701），2次/d口服，此外，2次給藥組給予阿莫西林1 g/次（珠海聯邦制藥股份有限公司中山分公司，批號：10120205013），2次/d，口服。3次給藥組給予阿莫西林500 mg/次，3次/d，口服。4次給藥組給予阿莫西林500 mg/次，4次/d，口服，療程2周。用藥期間每周隨訪1次，記錄藥物不良反應，矚患者每日記錄服藥情況。完全停藥4周后做14C尿素呼氣試驗，陰性者為Hp根除成功。

1.2.4 服藥依從性評價? 借鑒范春紅等[4]的評估服藥依從性的方法單獨針對阿莫西林進行依從性調查，患者每日記錄當日的服藥情況，包括漏服藥物的次數和量，每例患者的用藥依從性=患者實際服藥量/總處方藥量，>90%者為依從性良好，≤90%者為依從性差，各組依從性=依從性良好例數/總例數。

1.3 統計學方法

采用SPSS 19.0統計軟件，計數資料用百分率（%）表示，采用χ2檢驗，以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組基本資料比較

各組性別、年齡和疾病類型比較差異無統計學意義（P > 0.05）。見表1。

2.2 各組Hp根除率比較

2次給藥組、3次給藥組的Hp根除率均顯著低于4次給藥組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 各組不良反應發生情況比較

各組均無嚴重不良反應，多較輕微，無需停藥等處理，各組不良反應發生率比較差異無統計學意義（P > 0.05）。見表3。

2.4 各組服藥依從性比較

各組服藥依從性比較差異無統計學意義（P > 0.05）。見表4。

3 討論

我國Hp感染率在50%以上[5]，隨著Hp耐藥等原因，Hp根除率不斷下降，標準的三聯療法根除率已經下降到80%[6]，鉍劑四聯療法的總體根除率亦不理想[3]。我們以前的研究發現我院2012年的Hp根除率僅為72.8%[8]。理想的Hp根除率應達到90%以上，京都Hp共識建議在任何地區，只用根除率超過90%的方案才可用于經驗性治療[7]，因而如何提高Hp根除率一直是備受關注的問題。

阿莫西林是目前根除Hp方案中最常用的抗生素之一，它是青霉素類廣譜β-內酰胺類抗生素，耐酸能力強，口服吸收較好，而且對Hp耐藥率很低且治療失敗后不易產生耐藥，筆者以前的研究證實在本地區Hp阿莫西林的耐藥率較低（8.0%）[8]，目前國內推薦的使用方案為1 g/次，2次/d餐后口服。但是，阿莫西林是一種時間依賴性抗生素[9]，半衰期約為1 h，其對包括Hp在內的革蘭陰性菌的抗生素后效益相對較弱，因而其殺菌效果主要取決于血藥濃度超過所針對細菌的最低抑菌濃度（MIC）的時間，與血藥峰濃度關系不大，當其濃度達到4～5倍MIC時殺菌效果最佳，再增加血藥濃度，殺菌效果則不再增加，因而阿莫西林用于臨床抗感染治療的使用方案為0.5 g/次口服，每6～8小時1次。基于此理論，阿莫西林高用藥頻率的二聯療法（阿莫西林聯合PPI）在20世紀90年代曾被歐洲國家廣泛使用[10]，該方案中阿莫西林通常每日給藥3～4次，總劑量達3 g/d以上，后逐步被三聯療法取代[11]。近年來由于Hp根除率的下降，二聯療法再次受到研究者重視，臺灣一項研究觀察到雷貝拉唑20 mg、阿莫西林750 mg，4次/d給藥的二聯療法Hp根除率達到89.3%，顯著優于10 d序貫療法（51.8%）、7 d左氧氟沙星三聯療法（78.6%）[12]。日本一項研究則報道基于阿莫西林3次和4次給藥的三聯療法，較2次/d給藥可顯著增加Hp的根除率[2]。

上述結果提示依據阿莫西林的藥代動力學與藥效動力學特點，每日多次給藥可能會獲得更好的療效，但上述研究多采用二聯或三聯療法，目前國內外多數指南均推薦鉍劑四聯方案作為一線或二線治療方案[13-14]。但是鉍劑四聯方案的根除率并不樂觀，2013年巴西的一項薈萃分析結果表明含鉍劑四聯療法的總體根除率僅為77.6%[15]，改良鉍劑四聯方案理應受到重視。本研究首次觀察了在鉍劑四聯方案中采用不同給藥次數的阿莫西林對Hp根除率的影響，結果顯示阿莫西林4次/d給藥的根除率顯著高于3次/d及2次/d（P < 0.05），證實在臨床實踐中，阿莫西林4次/d給藥方案療效更佳。而阿莫西林3次/d給藥與2次/d給藥方案的Hp根除率無顯著差異，注意到阿莫西林3次給藥方案中，阿莫西林每日的總劑量為1500 mg，低于另外兩種方案中2000 mg的總劑量，這或許是3次給藥方案未能顯著提高療效的原因之一，可能需要增加3次給藥方案中阿莫西林的劑量來進一步評價3次給藥的有效性。但考慮到以更低的抗生素總劑量（1500 mg vs. 2000 mg）能獲得相似的療效，這或許有利于減少抗生素的不良反應和治療費用，也間接提示了阿莫西林每日多次給藥的價值。

患者的服藥依從性是影響到Hp根除率的重要原因[16]，王淑君等[17]指出阿莫西林2次/d給藥是出于服藥簡便、患者依從性好的考慮。因此本研究觀察了阿莫西林不同給藥次數對患者服藥依從性的影響，結果提示隨著阿莫西林給藥次數的增加，依從性逐步下降，以4次給藥組的依從性最差，但各組依從性差異無統計學意義（P > 0.05），而且4次給藥組的Hp根除率依然為最高，提示無需過度擔心多次給藥的依從性對Hp根除率的影響，這可能是研究醫師重視與患者耐心細致的溝通和隨訪，間接提高了所有患者的用藥依從性，從而使各組間的依從性無顯著差異。較多文獻報道了臨床藥師參與慢性病治療以提高患者依從性的價值[18]，這也提醒我們，鑒于Hp根除的必要性和根除率不理想的現狀，Hp根除治療中或許也應該引入臨床藥師的協助。

藥物不良反在Hp根除治療中應高度注意，國內報道過抗Hp治療導致難辨梭狀芽孢桿菌感染的嚴重病例[19]，本研究發現各組的不良反應較輕且少見，阿莫西林給藥次數的多少不影響藥物不良反應，這可能與本研究樣本量較小有關。本研究的缺陷在于未能監測阿莫西林的血藥濃度，對于時間依賴性藥物，血清藥物濃度高于MIC的持續時間（T > MIC）是決定其抗菌療效的重要參數，Furuta等[20]的研究觀察了阿莫西林口服750 mg/次、2次/d與500 mg/次、3～4次/d時T > MIC的數據，結果顯示隨著阿莫西林給藥次數的增加，T > MIC亦顯著延長，而Hp根除率亦隨之提高，證實阿莫西林500 mg/次、每日多次給藥的方案可以獲得更理想的血清藥物濃度及持續時間。

綜上所述，本研究提示阿莫西林500 mg、4次/d給藥能顯著提高Hp根除率，但多次給藥的確會影響患者的服藥依從性，因而綜合考慮，本研究認為在標準四聯方案根除率較高的地區，參考國內第5次Hp共識的推薦，阿莫西林2次/d給藥即可，但是在根除率不理想的地區以及對于標準方案失敗的患者，或許可以考慮選擇阿莫西林4次/d給藥以提高根除率，但需注意加強溝通以提高患者依從性，必要時可請臨床藥師協助。

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