含呋喃唑酮與含克拉霉素的四聯療法根除幽門螺桿菌的臨床觀察

葉國榮?劉序友?黎銘恩?舒建昌

【摘要】 目的 觀察含呋喃唑酮與含克拉霉素的鉍劑四聯療法根除幽門螺桿菌（Hp）的療效及安全性。方法 通過14C-尿素呼氣試驗確診的Hp感染患者159例，隨機分成觀察組（使用艾普拉唑、膠體果膠鉍、阿莫西林、呋喃唑酮治療）80例、對照組（使用艾普拉唑、膠體果膠鉍、阿莫西林、克拉霉素治療）79例，分別治療14 d，治療過程中觀察患者癥狀緩解、不良反應情況，結束治療后1個月復查14C-尿素呼氣試驗觀察治療效果，通過意向性分析（ITT）數據集和符合方案（PP）數據集來評估兩種治療方案的Hp根除率。結果 159例Hp感染患者155例完成上述治療，按 ITT分析，觀察組、對照組Hp的根除率分別為93.8%（75/80）、79.7%（63/79），差異有統計學意義（χ2 = 6.799，P = 0.009）;按 PP分析，觀察組、對照組對Hp的根除率分別為94.9%（75/79）、82.9%（63/76），差異有統計學意義（χ2 = 5.752，P = 0.016）。觀察組癥狀緩解率92.4%，對照組癥狀緩解率86.8%，差異無統計學意義（χ2 = 1.295，P = 0.255）;觀察組與對照組患者惡心、頭痛、頭暈、腹痛、腹瀉、皮疹、口腔異味等不良反應發生率比較差異均無統計學意義（P均>0.05）。結論 含呋喃唑酮的鉍劑四聯療法治療Hp根除率高，不良反應與含克拉霉素的四聯療法相當，但呋喃唑酮價格低廉，值得推廣為初次治療方案。

【關鍵詞】 呋喃唑酮;克拉霉素;四聯療法;幽門螺桿菌;根除率

Clinical observation of quadruple furazolidone-and clarithromycin-based eradication regimens for Helicobacter pylori infection Ye Guorong， Liu Xuyou， Li Ming’en， Shu Jianchang. Department of Gastroe-nterology， Guangzhou Red Cross Hospital Affiliated to Medical College of Jinan University， Guangzhou 510220， China

Corresponding author， Shu Jianchang， E-mail： shujc0328@ 163. com

【Abstract】 Objective To observe the efficacy and safety of quadruple clarithromycin-and furazolidone-based eradication regimens for Helicobacter pylori infection. ?Methods A total of 159 cases of Helicobacter pylori infection confirmed by 14C-urea breath test were randomly divided into the observation group （ilaprazole， colloidal bismuth pectin， amoxicillin and furazolidone， n = 80） and control group （ilaprazole， colloidal bismuth pectin， amoxicillin and clarithromycin， n = 79） . All patients were treated for 14 d. The relief of relevant symptoms and the incidence of adverse reactions were observed during the treatment. After one-month treatment， 14C-urea breath test was reexamined to observe the therapeutic effect. The eradication rates of Helicobacter pylori were evaluated by Intention-to-treat （ITT） and Per Protocol （PP）. ?Results Finally， 155 of 159 patients of Helicobacter pylori infection completed the treatment. According to ITT analysis， the eradication rates of Helicobacter pylori in the observation and control groups were 93.8% （75/80） and 79.7% （63/79） with statistical significance （χ2 = 6.799， P = 0.009）. According to PP analysis， the eradication rates of Helicobacter pylori in the observation and control groups were 94.9% （75/79）and 82.9% （63/76） with statistical significance（χ2 = 5.752， P = 0.016）. The remission rate of relevant symptoms was 92.4% in the observation group and 86.8% in the control group with no statistical significance（χ2=1.295， P=0.255）.The incidence of adverse reactions， such as nausea， headache， dizziness， abdominal pain， diarrhea， rash and oral odor did not significantly differ between two groups （all P > 0.05）. ?Conclusions Quadruple therapy with furazolidone yields a high eradication rate for Helicobacter pylori， provokes similar adverse reactions to those of quadruple therapy containing clarithromycin. Furazolidone is worthy of being applied as the first treatment due to low cost.

【Key words】 Furazolidone;Clarithromycin;Quadruple therapy;Helicobacter pylori;

Eradication rate

幽門螺桿菌（Hp）感染是引起胃十二指腸疾病的最常見病因之一，自明確其與胃十二指腸疾病的相關性至今，根除Hp的方案一直在不斷變化、完善中，我國最新的Hp感染處理共識報告推薦初次根治采用含鉍劑的四聯方案。本研究觀察了含呋喃唑酮與含克拉霉素的鉍劑四聯療法根除Hp的療效、癥狀緩解及不良反應的差異，以探索新的、高效的根除Hp感染的四聯療法。

對象與方法

一、研究對象

隨機選擇2018年1月至12月在暨南大學醫學院附屬廣州紅十字會醫院確診的Hp感染患者159例。納入標準：①14C-尿素呼氣試驗陽性;②患者年齡18 ～ 65歲;③經胃鏡檢查診斷為慢性非萎縮性胃炎伴糜爛、慢性萎縮性胃炎、消化性潰瘍患者。排除標準：①既往曾行Hp根除治療;②有嚴重的肝腎疾病、內分泌疾病、惡性腫瘤;③對艾普拉唑、膠體果膠鉍、阿莫西林、克拉霉素、呋喃唑酮藥物過敏者;④近1個月服用過抗生素、鉍劑、PPI、H2受體拮抗劑、具有抗Hp作用的中藥或中成藥者;⑤有胃部手術史者;⑥孕婦或哺乳期婦女;⑦拒絕參與者[1]。159例患者采用隨機數字表法分為觀察組80例、對照組79例。所有患者對本研究充分知情，均簽署知情同意書。

二、方 法

Hp感染的診斷：14C-尿素呼氣試驗陽性（14C-尿素膠囊，國藥準字H20000021，深圳市中核海得威生物科技有限公司;檢測儀器：HUBT-20P型Hp測試儀，深圳市中核海得威生物科技有限公司）。觀察組給予口服艾普拉唑腸溶片（麗珠集團麗珠制藥廠，國藥準字H20070256）每次5 mg，

每日2次，飯前30 min服;膠體果膠鉍膠囊（杭州華東醫藥集團新五豐藥業有限公司，國藥準字H20073590）每次200 mg，每日2次，飯前60 min

服;阿莫西林膠囊（香港澳美制藥廠，國藥準字HC20130014）每次1 000 mg，每日2次，飯后服;呋喃唑酮（天津力生制藥股份有限公司，國藥準字H12020160）每次0.1 g，每日2次，飯后服。對照組將上述方案的呋喃唑酮改為克拉霉素，飯后服克拉霉素（上海雅培制藥有限公司，國藥準字H20033044） 每次500 mg，每日2次。2組均治療14 d。Hp根除的判斷：服藥結束1個月后行14C-尿素呼氣試驗，陰性為根除成功，陽性為根除失敗。

三、觀察指標

Hp感染常見癥狀有中上腹痛、中上腹脹、噯氣、反酸、食欲不振。觀察患者的治療效果，癥狀完全消失為顯效，癥狀較前減輕但仍存在為有效，癥狀無改善或者加重為無效，癥狀緩解率=（顯效+有效）/總例數。遵守《藥物臨床試驗管理規范》，按照該規范觀察研究過程中出現的惡心、頭痛、頭暈、腹痛、腹瀉、皮疹、口腔異味等不良反應情況并記錄，比較2組患者各種不良反應的發生率。

四、統計學處理

采用SPSS 21.0進行數據處理。正態分布計量資料用表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗;計數以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。通過意向性分析（ITT）數據集和符合方案（PP）數據集來評估兩種治療方案的Hp根除率。采用雙側檢驗統計，P < 0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、觀察組與對照組一般資料的比較

觀察組與對照組患者的年齡、性別、居住地、胃鏡結果的比較差異均無統計學意義（P均> 0.05），見表1。

二、觀察組與對照組Hp根除率的比較

觀察組有1例患者因嚴重不良反應未能完成根除治療;對照組有2例患者因嚴重不良反應未能完成根除治療，1例因不能耐受藥物不良反應要求終止治療。按 ITT分析，觀察組、對照組Hp總體根除率為93.8%（75/80）、79.7%（63/79），2組比較差異有統計學意義（χ2 = 6.799，P = 0.009）。按 PP分析，觀察組、對照組Hp總體根除率分別為94.9%（75/79）、82.9%（63/76），2組比較差異有統計學意義（χ2 = 5.752，P = 0.016）。

不同疾病根除率：按 ITT分析，觀察組、對照組慢性胃炎患者Hp根除率分別為92.8%（64/69）、75.8%（50/66），2組比較差異有統計學意義（χ2 = 7.418，P = 0.006）。按 PP分析，觀察組、對照組慢性胃炎患者Hp根除率分別為94.1%（64/68）、79.4%（50/63），2組比較差異有統計學意義（χ2 = 6.302，P = 0.012）。觀察組、對照組消化性潰瘍患者Hp根除率均為100.0%。

三、觀察組與對照組癥狀緩解率的比較

按PP分析，觀察組顯效53例，有效20例，無效6例，癥狀緩解率為92.4%;對照組顯效47例，有效19例，無效10例，癥狀緩解率為86.8%;2組癥狀緩解率比較差異無統計學意義（χ2 = 1.295，P = 0.255）。

四、觀察組與對照組不良反應的比較

觀察組1例患者因嚴重頭暈未能完成根除治療，經停藥及對癥處理后癥狀好轉;未見周圍神經損傷等嚴重不良反應。對照組2例患者因頻繁惡心、嘔吐未能完成根除治療，1例患者因不能耐受服藥后出現惡心、頭暈癥狀要求停止服藥治療，這3例患者經停藥及對癥處理后癥狀很快改善、消失。除上述4例患者，其他出現不良反應的患者癥狀輕微，一般2 ～ 3 d后癥狀自行消失，能堅持完成根除治療。觀察組與對照組患者惡心、頭痛、頭暈、腹痛、腹瀉、皮疹、口腔異味等不良反應發生率比較差異均無統計學意義（P均> 0.05），見表2。

討 論

隨著Hp耐藥率的逐年上升，人們對Hp感染根除治療的認識在不斷變化中，新近我國臺灣的Tai等[2]進行了一項前瞻隨機的研究，觀察了高劑量雙藥療法的效果與安全性，通過增加艾司奧美拉唑、阿莫西林的劑量來根除Hp，14 d療程結束后發現與一線根除Hp方案相比，高劑量雙藥療法根除率更高，且不良反應更少。而Yang等[3]對高劑量雙藥療法與含鉍劑的四聯療法作了一項薈萃分析，結果認為高劑量雙藥療法與含鉍劑的四聯療法根除率相當，但不良反應較少。韓國Kwack等[4]用艾普拉唑（每次40 mg，每日2次）加阿莫西林（每次750 mg，每日1次）的方法根除Hp，發現其根除率按ITT分析為79.3%（23/29），按PP分析為82.1%（23/28），提示其根除率較低。

第五次全國Hp感染處理共識報告結合我國的國情，建議采用含鉍劑的四聯方案。在本研究中，我們選取艾普拉唑、呋喃唑酮、阿莫西林、膠體果膠鉍的四聯療法作為觀察組，觀察其根除Hp療效及安全性。艾普拉唑是新型PPI，為苯并咪唑類結構，它不可逆地抑制H+、K+-ATP酶，從而產生抑酸胃酸分泌的作用。既往國內外研究表明，艾普拉唑可以穩定、持久、強效地抑制胃酸分泌。Fan等[5]研究39例十二指腸潰瘍患者的藥物治療效果與安全性，結果顯示5 mg艾普拉唑效果不亞于10 mg雷貝拉唑，表現出相似的安全性。Song等[6]研究表明，每日口服艾普拉唑20 mg，共4周，可有效地改善非糜爛性反流病患者的癥狀評分、組織病理學及炎癥生物標記物。一項納入了325例反流性食管炎患者的隨機、雙盲、多中心的研究得出這樣的結論：10、15 mg/d的艾普拉唑治療反流性食管炎，其效果及安全性與40 mg/d的埃索美拉唑相似[7]。艾普拉唑出色的抑酸效果為提升胃內pH值，提高Hp根除率提供了重要基礎，故在本研究中，我們選取了艾普拉唑作為抑酸制。

呋喃唑酮作為臨床使用率較低的一種古老抗生素，即使在Hp耐藥率較高的地區，仍保持著對Hp較高的敏感性。我國一項多中心、隨機、對照臨床試驗表明，含呋喃唑酮的根除Hp治療方案總體根除率在90%以上，其中10 d四聯療法效果最佳，其不良反應為8.1%[8]。另一項來自江西省的多中心、隨機、對照試驗評價了含呋喃唑酮根除Hp治療的效果及安全性，結果提示含呋喃唑酮的10 d四聯療法根除率為92.26%，不良反應包括頭暈、嘔吐、腹瀉、惡心、皮疹、皮膚瘙癢和不適，不良反應率9.4%。上述兩個研究均提示含呋喃唑酮的根除Hp方案有著令人滿意的療效及安全性，故在本研究中，我們選取了含呋喃唑酮的四聯根除療法作為觀察組。

通過實際觀察我們發現，艾普拉唑、呋喃唑酮、阿莫西林、膠體果膠鉍的四聯根除療法較艾普拉唑、膠體果膠鉍、阿莫西林、克拉霉素的四聯根除療法根除率高，2組不良反應相當，但觀察組患者服藥后舒適度高，患者總體依從性高。我們在采用含呋喃唑酮的根除方案時，比較擔憂其周圍神經損傷等嚴重不良反應。Yi等[9]研究呋喃唑酮聯合埃索美拉唑、檸檬酸鉍鉀和阿莫西林根除Hp治療14 d，不良反應為惡心、腹痛、皮疹、口腔異味及對藥物不耐受，未發現周圍神經損傷。Zhang等[10]納入了992例Hp感染患者，使用呋喃唑酮、阿莫西林、鉍劑和PPI（艾司奧美拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、奧美拉唑）治療10 d或14 d，藥物不良反應有腹部不適、頭暈、惡心、疲勞、厭食、皮疹、腹瀉、便秘、腹脹、肌肉疼痛、反酸、腹痛、胸悶、燒心等，未發現周圍神經損傷不良反應。本研究觀察組的80例患者亦未出現周圍神經損傷不良反應，考慮與服用的呋喃唑酮為低劑量有關，一般周圍神經損傷在大劑量長時間使用時有可能出現。相比于克拉霉素的口感差、胃腸道等不良反應多，呋喃唑酮令患者舒適而且安全，呋喃唑酮的另一優勢是價格低廉，為克拉霉素費用的3%左右。

綜上所述，艾普拉唑、呋喃唑酮、阿莫西林、膠體果膠鉍的四聯療法根除Hp成功率高，不良反應少，患者服用依從性高，且呋喃唑酮價格低廉，值得推廣為初次治療方案。在今后的研究中，我們將納入更多的病例進行臨床觀察，為臨床根除Hp提供更豐富的依據。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2019-03-18）

（本文編輯：楊江瑜）