健脾生血片治療慢性心力衰竭伴貧血的臨床效果

李貴平 歐陽慧 楊曉云

摘要目的：探索健脾生血片治療慢性心力衰竭伴貧血的療效、安全性和作用機制。方法：選取2016年5月至2017年2月同濟醫院收治的慢性心力衰竭貧血患者144例，按照隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組72例。觀察組給予健脾生血片治療，3片/次，3次/d，療程3個月;對照組給予生血寶合劑治療，15 mL/次，3次/d，3個月為1個療程。比較2組患者治療前與治療后血紅蛋白、紅細胞計數、網織紅細胞、血清鐵、轉鐵蛋白飽和度、血清鐵蛋白、血清鐵調素（Hepcidin）、血清IL1β、血清腫瘤壞死因子α（TNFα）、血清C反應蛋白（CRP）、左室射血分數（LVEF）、6 min步行距離、明尼蘇達心力衰竭生命質量量表（MLHFQ）和不良事件。并隨訪2組心血管事件次數，住院次數與全因死亡率。結果：觀察組72例患者完成了前3個月的治療，隨訪期間脫失2例;對照組治療期間1例患者退出研究，隨訪期間脫失4例。2組一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。觀察組貧血有效率98.6%，對照組有效率11.3%，差異有統計學意義（P<0.05）。治療后觀察組紅細胞計數和網織紅細胞、均顯著高于對照組（P<0.05）。觀察組血清鐵、轉鐵蛋白飽和度水平均高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），但血清鐵調素水平顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），血清鐵蛋白水平2組差異無統計學意義（P>0.05）。觀察組IL1β、血清TNFα、血清CRP均顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。觀察組LVEF、6 min步行距離、明尼蘇達心力衰竭生命質量量表（MLHFQ）均顯著高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。2組不良事件總發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05），但對照組4例患者出現血清肌酐、尿素氮水平異常，發生率高于觀察組，差異有統計學意義（P<0.05）。經1年隨訪，觀察組心血管事件人均發生次數顯著少于對照組（P<0.05），但2組住院次數和全因死亡率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論：健脾生血片可有效治療心力衰竭伴貧血，減少心血管發生次數，并且安全性良好，其作用機制與提供準確足量鐵元素、抑制鐵調素表達，抑制慢性炎性反應有關。

關鍵詞慢性心力衰竭;貧血;健脾生血片;臨床療效

中圖分類號：R289.5;R541.4文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.01.030

慢性心力衰竭（Chronic Heart Failure，CHF）伴貧血十分常見，流行病學調查顯示29.0%～37.2%的心力衰竭患者伴有貧血[13]。且貧血作為心力衰竭患者不良預后的危險因素已經被確立，貧血顯著增加了心力衰竭患者發生心血管事件、住院、心臟移植和死亡的風險[46]。慢性心力衰竭所伴貧血多屬于慢性病貧血，患者常伴炎性反應，白細胞介素1β（IL1β）、腫瘤壞死因子α（TNFα）、C反應蛋白（CRP）和鐵調素（Hepcidin）高表達，促紅細胞生成素（EPO）抵抗等情況，從而導致鐵利用障礙[711]。而由于常見貧血治療藥物，如鐵劑和EPO，可能會造成鐵調素高表達，加重炎性反應或提高血漿黏稠度，增加心血管事件風險，因此慢性心力衰竭患者的貧血問題一直未得到有效干預[12]。健脾生血片是治療貧血的中西藥復方制劑，有研究表明其在治療貧血時不會造成炎性反應，并且能調節鐵調素的表達[1314]。因此我們設計開展了一項隨機對照試驗，旨在探索健脾生血片治療慢性心力衰竭伴貧血的療效與安全性。

1資料與方法

1.1一般資料選取2016年5月至2017年2月在華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院心內科門診就診的慢性心力衰竭伴貧血患者144例。按照隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組72例。觀察組中男42例，女30例，平均年齡（56.4±7.3）歲，平均病程（9.6±3.7）年;對照組中男41例，女31例，平均年齡（57.3±7.5）歲，平均病程（9.8±3.9）年;2組一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究設計符合赫爾辛基宣言，經本院倫理委員會審核同意開展。

1.2診斷標準

1.2.1慢性心力衰竭診斷標準參考《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》和《2016 ESC指南：急慢性心力衰竭的診斷與治療》[1516]：1）主要標準：夜間陣發性呼吸困難，肝頸靜脈返流征陽性，頸靜脈怒張，心臟增大，舒張期奔馬律，靜脈壓升高超過16 cmH2O（或1.57 kPa）;2）次要標準：胸腔積液，踝部水腫，夜間咳嗽，肺活量比最大值降低1/3，心動過速;3）同時符合以上2個主要標準或1個主要標準加2個次要標準即可診斷。

1.2.2美國紐約心臟病學會心力衰竭程度分級（NYHA分級）標準Ⅰ級：活動不受限，日常體力活動不引起明顯的氣促、疲乏或心悸;Ⅱ級：活動輕度受限，休息時無癥狀，日常活動可引起明顯的氣促、疲乏或心悸;Ⅲ級：活動明顯受限，休息時可無癥狀，輕于日常活動的活動量即引起明顯的氣促、疲乏或心悸;Ⅳ級：休息時也有癥狀，稍有明顯活動癥狀即加重，任何體力活動均會引起不適[1718]。

1.2.3貧血診斷與細胞形態學分類標準參考張之南主編《血液病診斷及療效標準》[18]：1）成年男性Hb<120 g/L，成年女性Hb<110 g/L可診斷為貧血;2）符合貧血的細胞形態學分類標準。

1.3納入標準1）符合慢性心力衰竭診斷標準，且處于臨床心力衰竭階段（C階段），且左室射血分數（Left Ventricular Ejection Fracti，LVEF）降低者;2）美國紐約心臟病學會心力衰竭程度分級（NYHA分級）Ⅱ～Ⅲ級;3）符合小細胞低色素性貧血、單純小細胞性貧血或正細胞性貧血診斷標準;4）符合中度貧血診斷標準（Hb：61～90 g/L）;5）年齡40～65歲;6）簽署知情同意書。

1.4排除標準1）既往1個月內使用過貧血治療藥物者;2）海洋性貧血患者;3）伴腎臟、肝臟、免疫系統疾病、消化性潰瘍者;4）伴惡性腫瘤或惡性血液病患者;5）傳染性疾病未獲治愈者;6）血糖、血壓未獲穩定控制的糖尿病、高血壓患者;7）1個月內患過急性感染性疾病者;8）不能順利有效溝通，不能正確閱讀理解填寫表格，不能接受隨訪者;9）對研究藥物過敏者。

1.5脫落與剔除標準1）研究中失去聯絡者;2）未按研究相關的規定治療者;3）治療期間發生對治療有干擾疾病的治療者，如感染、大量失血等;4）因各種原因主動、被迫退出的治療者。

1.6治療方法2組均給予相同的心力衰竭及原發疾病的治療方法：全部病例均每季度接受一次相同的課堂式健康教育;NYHA分級Ⅲ級的限制鈉攝入<2 g/d，限制水攝入<2 L/d，Ⅱ級的不嚴格限鈉限水;全部患者鼓勵選擇富鐵食物，全部接受康復專業人員指導下的運動訓練（Ⅰ類，B級）;需要使用利尿劑的統一首選呋塞米（天津力生制藥股份有限公司，國藥準字H12020163），次選托伐普坦（浙江大冢制藥有限公司，國藥準字H20110115），劑量由研究者根據病情調整;需要使用ACEI或ARB的患者，統一首選馬來酸依那普利片（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H32022378），次選氯沙坦鉀片（Sandoz GmbH，國藥準字H20150076）劑量由研究者根據病情調整;需要使用β受體阻滯劑的患者統一首選琥珀酸美托洛爾緩釋片（AstraZeneca AB，國藥準字J20150044），劑量由研究者根據病情調整。

觀察組給予健脾生血片（健民藥業集團股份有限公司，國藥準字Z19991066）治療，3片/次，3次/d，療程3個月。

對照組給予生血寶合劑（清華德人西安幸福制藥有限公司，國藥準字Z20050770）治療，15 mL/次，3次/d，療程3個月。

1.7觀察指標治療前與治療后血紅蛋白（Hb）、紅細胞計數、網織紅細胞、血清鐵（SI）、血清鐵蛋白（SF）、轉鐵蛋白飽和度（TS）、血清鐵調素（Hepcidin）、血清IL1β、血清腫瘤壞死因子α（TNFα）、血清C反應蛋白（CRP）、左室射血分數（LVEF）、6 min步行距離、明尼蘇達心力衰竭生命質量量表（MLHFQ）和不良事件。并隨訪2組心血管事件次數，住院次數與全因死亡率1年。

鐵調素、IL1β和TNFα測定方法采集空腹靜脈血4 mL;以3 000 r/min，離心18 min后分離上清液，低溫冰箱保存，每集36份標本進行一次批量檢測;酶聯免疫試劑盒購自SigmaAldrich公司;使用Model680型酶標儀（BioRad公司生產）測定吸光度值（A值）;按照試劑盒說明書嚴格操作，每次檢測均重新繪制標準曲線，根據標準曲線和A值，計算IL1β、TNFα和鐵調素的表達量。

1.8療效判定標準參考張之南主編《血液病診斷及療效標準》制定[18]：治愈：Hb>120 g/L（男）;Hb>110 g/L（女），顯效：Hb未達正常值，但上升幅度≥20 g/L;有效：Hb未達正常值，但上升幅度≥10 g/L，且<20 g/L;無效：Hb下降，或上升幅度<10 g/L。總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.9統計學方法采用SPSS 23.0統計軟件進行數據分析。計數資料以百分率表示，采用χ2檢驗;對于正態分布計量資料，用均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

觀察組全部72例患者完成了前3個月的治療，隨訪期間脫失2例;對照組治療期間1例患者退出研究，隨訪期間脫失4例;2組脫失率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

2.12組有效率比較觀察組貧血總有效率98.6%，對照組總有效率11.3%，2組貧血有效率差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.22組血清IL1β、TNFα、CRP和Hepcidin比較與治療前比較，觀察組治療后血清IL1β、TNFα、CRP和Hepcidin水平顯著下降（P<0.05），但與治療前比較，對照組治療后未顯著下降（P>0.05）;治療后2組比較，觀察組以上指標水平均顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.32組血清鐵代謝指標比較與治療前比較，觀察組治療后血清鐵（SI）、轉鐵蛋白飽和度（TS）均顯著升高，差異有統計學意義（P<0.05），但與治療前比較，血清鐵蛋白（SF）未顯著升高（P>0.05）;與治療前比較，對照組治療后以上鐵代謝指標均未顯著上升（P>0.05）;治療后2組比較，觀察組SI和TS較對照組顯著升高，差異有統計學意義（P<0.05），而SF2組差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2.42組血常規指標比較與治療前比較，觀察組治療后網織紅細胞（RET）、RBC、Hb水平均顯著上升（P<0.05），與治療前比較，對照組治療后未顯著上升（P>0.05）;2組治療后血常規指標組間比較，觀察組顯著高于對照組（P<0.05）。見表2。

2.52組LVEF、6 min步行距離、MLHFQ評分比較2組基線時LVEF、6 min步行距離和MLHFQ評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療后LVEF、6 min步行距離和MLHFQ評分均獲顯著改善（P<0.05），而與對照組比較，觀察組改善更明顯，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.62組心血管事件次數，住院次數與全因死亡率比較隨訪1年，觀察組心血管事件人均發生次數顯著少于對照組（P<0.05），但2組住院次數和全因死亡率差異無統計學意義（P>0.05）。見表4。

2.72組不良反應比較治療期間，觀察組共發生各種藥物相關或可能相關的腹瀉、便秘、黑便等不良事件9例次，對照組發生11例次，2組不良事件總發生率差異無統計學意義（χ2=0.232，P=0.630）。但對照組4例患者出現血清肌酐、尿素氮水平輕度異常（未予藥物干預，其中1例于停藥后6個月時恢復正常，1例于8個月時恢復正常，另2例失訪），而觀察組沒有患者出現肝腎功能電解質等理化指標異常，對照組腎功能異常發生率顯著高于觀察組（χ2=4.114，P=0.043）。

3討論

慢性心力衰竭是各種心血管疾病的終末階段，流行病學研究發現，貧血是慢性心力衰竭最常見的并發癥之一，發生率為29.0%～37.2%[13]。慢性心力衰竭容易伴發貧血的原因是多方面的：1）患者通常年齡偏高，而高齡人群貧血發生率更高[19];2）老年患者通常伴有多種疾病，例如：高血壓、惡性腫瘤、糖尿病、腎臟疾病、消化道潰瘍、消化不良等，均為容易導致貧血的疾病;3）慢性心力衰竭患者常伴炎性反應，IL1β、TNFα、CRP和Hepcidin高表達，促紅細胞生成素（EPO）抵抗等情況，從而導致鐵利用障礙[711]。貧血患者血液攜氧量降低，導致組織缺氧，從而反射性地增加心率、心肌收縮力、血壓，以保護各器官免于缺氧，這將增加心臟負荷，影響心力衰竭患者預后。流行病學研究發現，貧血是心力衰竭死亡率的獨立危險因素，顯著增加了心力衰竭患者發生心血管事件、住院、心臟移植和死亡的風險[46]。

單純鐵劑或EPO治療，通常對慢性心力衰竭伴貧血的療效不理想，這是因為患者通常處于慢性炎性反應狀態，鐵調素高表達，導致鐵利用障礙。另一方面，不當使用EPO，如果導致血細胞比容過高，會增加血液黏稠度，被發現會增加患者心血管疾病的死亡率[20]。

健脾生血片不僅含有足量的鐵元素，還含有黨參、茯苓、炒白術、甘草、黃芪、山藥、炒雞內金、醋龜甲、山麥冬、醋南五味子、龍骨、煅牡蠣、大棗等中藥成分。中醫認為其具有健脾和胃，氣血雙補之功效，被發現療效優于單用鐵劑[2123]。從現代醫學角度看，其原因可能是其在低劑量下就能有效抑制鐵調素，從而改善慢性心力衰竭患者鐵利用障礙[14]。

本研究選擇慢性心力衰竭伴貧血患者，排除了其他原因所致貧血的患者，采用規定嚴格的統一的基礎治療，進行嚴格的分組和嚴謹的隨機對照方法，觀察了健脾生血片與另一種被認為可治療貧血的中藥（生血寶合劑）治療慢性心力衰竭伴貧血的療效。結果發現，健脾生血片使患者血清IL1β、TNFα等炎性反應遞質水平和鐵調素水平顯著降低;顯著改善了鐵代謝指標，增加了轉鐵蛋白中用于造血的鐵元素，但沒有使鐵元素儲備量過高;促進了紅細胞增殖，提高了紅細胞和血紅蛋白水平;顯著改善了LVEF、6 min步行距離、MLHFQ評分;顯著減少了人均心血管事件發生次數，并有減少住院次數和一年全因死亡率的趨勢;安全性良好，未發現嚴重藥物不良反應。這些結果相互之間在機制上存在因果關系，可以解釋健脾生血片為什么比單純使用中藥治療貧血更有效，以及貧血改善后給患者帶來的益處。

綜上所述，健脾生血片可有效治療慢性心力衰竭伴貧血且安全有效，其作用機制可能包括抑制慢性炎性反應、抑制鐵調素高表達、增加鐵利用，提供足量鐵元素;通過對貧血的有效干預，健脾生血減少了心血管事件的發生次數，并有可能進一步減少住院次數和全因死亡率。值得廣大同道關注試用，并擴大樣本量進一步研究。

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（2018-12-14收稿責任編輯：芮莉莉）