基于臨床文獻的非酒精性脂肪性肝病證候分布規律研究

李敏謙 林育 項磊 樸勝華 郭姣

摘要目的：基于臨床文獻研究非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的證型、證素及舌脈分布特征，深入分析其病因病機，為NAFLD的中醫藥辨證施治提供循證支持。方法：檢索3大中文數據平臺（CNKI、WANGFANG DATA、VIP）2006—2017年（共12年）發表的NAFLD中醫藥臨床研究文獻共2 297篇，嚴格遵循納入/排除標準篩選，得到符合要求的77篇文獻，并對其從發表時間、地域、文獻質量、證型、病性和病位證素多維度進行評價。結果：1）近年來NAFLD證候相關發文數量呈上升趨勢，以沿海地區發文數最多;NAFLD中醫證候類文獻類型以描述性研究（57.14%）和病例對照研究（31.16%）為主，隨機對照（9.10%）和隊列研究（2.60%）較少，文獻質量參差不齊;2）剔除低質量文獻（9篇），對中高質量文獻（68篇）進行統計分析，NAFLD主要證型為：肝郁脾虛證（22.37%）、濕熱蘊結證（21.96%）、痰瘀互結證（12.73%）、痰濕內阻（8.85%）、濕濁內停（7.87%）和肝腎不足（5.80%）;3）主要的病性證素依次為濕（24.32%）、氣滯（15.38%）、氣虛（14.81%）和痰（14.22%）;主要病位證素依次為肝（48.12%）、脾（39.03%）、腎（12.43%）、膽（0.32%）和胃（0.10%）;舌脈以淡紅舌、白膩苔、脈弦為主。結論：1）NAFLD證型隨疾病的進展變化階段呈現不同，初期以實證為主，中期呈虛實夾雜，后期以虛證為多見，虛實間常相互轉化。病變臟腑主責之肝，與脾、腎等有一定相關性。濕、氣滯、氣虛、痰是NAFLD關鍵病性證素。2）NAFLD高水平和高質量研究不足，需開展多區域、多中心、大樣本中醫臨床隨機對照研究或隊列研究，以期為NAFLD中醫辨證論治提供循證依據。

關鍵詞非酒精性脂肪性肝病;證型分布;證素;文獻研究

中圖分類號：R259文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.01.002

非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）包括非酒精性單純性脂肪肝（Nonalcoholic Fatty Liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic Steatohepatitis，NASH）及其相關肝硬化和肝細胞癌，是一種與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關的代謝應激性肝臟損傷，其患病率約25%，是未來十年肝硬化患者肝移植手術的主要病因[1]。NAFLD歸屬于中醫“脅痛”“肝癖”“痞滿”“積聚”等范疇[2]，然而目前NAFLD中醫證候診斷及分型標準不一，種類繁雜，嚴重影響其中醫藥辨證論治。有鑒于此，本文系統梳理2006—2017年（共12年）NAFLD中醫證候研究成果，對其分布特征進行文本信息挖掘，分析常見證型及證候要素，揭示其病因病機，為NAFLD的臨床診療提供循證依據。

1資料與方法

1.1文獻來源

在中國學術期刊全文數據庫（CNKI），萬方數據知識服務平臺（WANGFANG DATA），維普中文期刊服務平臺（VIP）收集2006—2017年期間（共12年）研究中醫藥相關的NAFLD臨床研究文獻。

1.2檢索策略

以“非酒精性脂肪性肝病”為主題詞進行第一次檢索，再分別以“中醫”“中西醫”“中醫藥”“中藥”“證候”“證素”為主題詞進行二次檢索，使用計算機檢索配合手工檢索2006—2017年收錄在中國學術期刊全文數據庫（CNKI），萬方數據知識服務平臺（WANGFANG DATA），維普中文期刊服務平臺（VIP）上的中醫藥相關的NAFLD臨床研究文獻。

1.3納入標準

1）與NAFLD相關的的中醫藥臨床研究文獻;2）診斷明確的NAFLD患者;3）有明確的辨證分型和（或）證候分類。

1.4排除標準

1）重復發表的文獻僅取研究資料最完整的一篇，其他重復文獻予以排除;2）綜述、動物實驗、藥代動力學等非臨床研究文獻;3）臨床個案報道或僅就單一證型討論的文獻;4）單一基本方治療NAFLD，未提及辨證分型的文獻。

1.5數據的規范與數據庫的建立

1.5.1數據庫的建立所有檢索到的文獻使用NoteExpress 3.2參考文獻管理軟件進行管理與篩選

1.5.2數據庫的規范題錄數據批量導入NoteExpress 3.2管理庫中，查找指定數據庫中的重復題目，查重字段選擇為“題目類型，作者，年份，標題”，確定供進一步篩選的論文。兩名作者手工通過題目、摘要及論文全文進行文獻篩選，最終確定納入的文獻。

1.6文獻質量評價

采用Jadad[3]量表評價隨機對照研究文獻質量、紐卡斯爾渥太華量表（The NewcastleOttawa Scale，NOS）[4]評價病例對照研究和隊列研究文獻質量、《美國衛生保健質量和研究機構（AHRQ）橫斷面研究評價標準》[5]評價描述性研究文獻質量。

1.7數據處理

1.7.1規范證型名稱提取文獻中的中醫證型，按照GB/T 16751.21997《中醫臨床診療術語·證候部分》[6]將內涵一致但名稱不同的證型進行規范與合并。對于標準中未涉及的證型，參考《中醫診斷學》[7]《中醫內科學》[8]《中醫證候規范》[9]進一步規范證型名稱。如將濕熱內蘊、濕熱蘊結證統一合并為“濕熱蘊結”。

1.7.2提取證候要素參考朱文鋒教授《證素辨證學》[10]中提到的具體方法，將證素按照病位證素和病性證素進行拆分，如肝郁脾虛證，肝、脾即為病位證素，氣滯、氣虛即為病性證素，采用頻數統計方法，歸納NAFLD主要中醫證型及證候要素分布特征。

1.8數據分析

采用Excel 2016建立證型及證素原始資料數據庫，并采用EpiDate 3.0對錄入數據進行雙錄入核查，采用描述性統計分析NAFLD的中醫證型及證候要素的分布特征。

2結果

共檢索到2 297篇文獻（其中CNKI 1 280篇、WANFANG DATA 683篇、VIP 334篇），篩選出符合研究要求的77篇文獻，其中屬于描述性研究44篇，屬于病例對照研究24篇，屬于隨機對照研究7篇，屬于隊列研究2篇。

2.1文獻基本信息情況

NAFLD年發表文獻數呈逐年上升趨勢，在2011年后增加明顯，2012、2014和2016年發表的相關文獻數量最多，各有11篇。NAFLD病例來源地涉及22個省（直轄市及特別行政區），其中以北京地區最多，共有15篇。見圖1、圖2。

2.2臨床文獻質量評價

描述性研究文獻以中質量文獻為主，有33篇（75.00%）;病例對照文獻5☆及以上（滿分9☆）文獻數有20篇，占83.33%;隨機對照研究文獻高質量文獻2篇，占28.57%;隊列研究文獻共2篇，質量評價分別為7☆和5☆。見表1。

剔除9篇低質量文獻（4篇病例對照研究和5篇隨機對照研究），得到68篇中高質量文獻，再進行證型、病性和病位證素分析。

2.3中醫證型分布構成情況

68篇文獻共收錄了NAFLD病例數共16 796例。按《中醫臨床診療術語·證候部分》規范化合并后，屬于標實證有20個證型，本虛證有8個證型，本虛標實證及未定型有4個證型。其中標實證證型出現頻次最多，占所有證型比例的60.03%。見表2。

2.4病性證素分布構成情況

NAFLD病性證素共有11個，其中主要的病性證素為濕（24.32%）、氣滯（15.38%）、氣虛（14.81%）和痰（14.22%）。按虛實證素分類，濕是主要的實性病性證素，氣虛是主要的虛性病性證素。見表3。

2.5病位證素分布構成情況

NAFLD病位證素共有5個，分別為肝、脾、腎、膽和胃，其中主要的病位證素為肝（48.40%）和脾（38.85%），肝是關鍵病位證素。見表4。

2.6癥狀、舌脈分布構成情況

統計患者癥狀、舌脈結果表明：NAFLD患者癥狀共出現112個，以倦怠乏力、體胖、脅痛、納差或納呆為主;舌質共出現14種，以舌淡紅、舌淡、舌紅為主;舌苔共出現15種，以苔白膩、苔薄白、苔黃膩為主;舌形共出現5種，分別為齒痕、胖大、瘀斑瘀點、瘦小、裂紋;脈象共出現11種，以脈弦、脈滑為主。見表5、表6和表7。

3討論

NAFLD患病率呈逐年上升趨勢[1，1112]，但目前尚缺乏有效的干預方法。中醫雖無NFALD病名，但早在《難經》中就有“肝之積，名曰肥氣”的描述，根據其臨床表現，目前多歸屬于“脅痛”“痞滿”等范疇。近年來NFALD中醫辨證治療日益受到關注，發文數量呈逐年上升趨勢，對NFALD中醫藥臨床證候文獻分析顯示，涉及辨證分型有32個，對證型名稱進行規范化后，常見證型主要有肝郁脾虛、濕熱蘊結、痰瘀互結、痰濕內阻、濕濁內停和肝腎不足6型。

將NAFLD證型按本虛標實證型分類后發現，本虛標實證中以肝郁脾虛為主。情志失調，致使肝氣郁結，橫逆脾土，脾氣本虛，又兼肝氣所犯，導致脾胃運化功能受損，精微物質輸布異常，水濕痰飲聚而為濁，再而成瘀生熱，痰濕內阻、痰瘀互結于肝，發為此病。周滔[13]對120例NAFLD患者證候分析發現，脾氣虛和肝氣郁結最多見。王明德教授認為脾胃虛弱是本病發病基礎，情志不暢致使肝臟疏泄失常，橫逆犯脾，加重脾虛[14]。運用疏肝健脾化痰湯治療本病，能有效改善患者血脂水平和胰島素抵抗情況，提示肝郁脾虛是本病的關鍵病機[15]。

標實證中以濕熱蘊結為主。濕熱邪毒內侵，或素體脾虛，或飲食不節，加之過食膏粱厚味，使脾胃功能受損，水濕、痰濁、瘀血之物相繼而生，郁久化熱，濕熱逾熾，最終濕熱搏結于肝，而成此病。現代研究亦提示濕、痰、瘀、熱是本病演化的關鍵環節，常用祛濕、化痰、活血化瘀和清熱之法，如徐慧明研究顯示NAFLD用藥多以苦甘辛三類藥性為主，取其清熱、燥濕化痰和行氣活血之效。

本虛證中以肝腎不足為主，部分患者會伴有牙齒松動、腰痛、腰酸、耳鳴等腎虛癥狀。王雁翔[1617]根據“腎生骨髓、髓生肝”“肝腎同源”理論，提出了腎虛在本病病機中的重要作用，認為腎中精氣虧損，則藏精及氣化功能失調，水不涵木溫土，肝失疏泄、脾失健運，血脂失于正常運化，積于血中為痰為瘀，形成高血脂癥，瘀阻于肝則形成脂肪肝。老年患者以肝腎不足居多，標實證較少，可能與年老體衰和發病日久，腎中精氣衰微有關[18]。曾斌芳教授從腎虛角度闡釋本病病情纏綿難愈的原因，認為肝脾功能失調，久則傷及腎中精氣，腎氣化失司，滋養、濡潤及推動、溫煦功能減弱，反過來影響肝疏泄和脾運化功能，最終導致病情纏綿難愈[19]。除此之外，脾腎陽虛也被認為與本病有一定關系，脾腎陽虛證患者較其他證型更易出現血脂、肝功能酶學、血清瘦素以及胰島素抵抗指數異常。這提示治療本病除應疏通氣機、祛濕化痰和化濁祛瘀外，也要兼顧健脾補腎，以達補正祛邪之效。

綜上所述，本研究對近12年NAFLD中醫藥相關證型文獻進行梳理，統計出肝郁脾虛、濕熱蘊結、痰瘀互結、痰濕內阻、濕濁內停和肝腎不足6型高頻證型。NAFLD證型隨疾病的進展變化階段呈現不同，初期以實證為主，中期呈虛實夾雜，后期以虛證為多見，虛實間常相互轉化。治療上注重祛除實邪外，需兼顧調養脾腎。此外，NAFLD中醫證候臨床研究仍存在不足之處。臨床高質量隨機對照類研究較少，隨機化方法使用不嚴謹。另一方面，現有研究多集中在東部沿海省份，對于內陸地區及西部省份地區研究較少，研究分布區域不均衡，難以了解NAFLD整體面貌特征。因此亟需開展高質量、多區域、多中心和大樣本的NAFLD證候流行病學調查，闡明其證候分布特征，為臨床診療提供更多優質的循證證據。

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（2018-12-10收稿責任編輯：徐穎）