三陰性乳腺癌臨床病理特征的獨立影響因素

鄭旭娟，張敏，柳正赟

（麗水市中心醫院，浙江 麗水 323000）

雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）以及人表皮生長因子受體2（HER-2）均為陰性的乳腺癌即為三陰性乳腺癌[1]，其發生率占乳腺癌的10%～20%。三陰性乳腺癌具有較強的侵襲性，且有內分泌及特異性靶向治療靶點不足等特點，嚴重威脅廣大女性的生命健康[2]。探討三陰性乳腺癌的臨床病理特征可以為其治療提供幫助，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機選擇2016年3月-2018年3月在本院就診的三陰性乳腺癌患者136例為三陰性組，納入標準：（1）經手術病理確診；（2）術前未行放療或化療；（3）女性；（4）免疫組化等病理資料完整。排除標準：（1）HER-2 為“++”且未行 FISH 檢測者[3]；（2）晚期或復發性乳腺癌；（3）隨訪期間死于非腫瘤因素者。選擇同期就診的非三陰性乳腺癌患者194例為非三陰性組。三陰性組年齡（49.5±4.8）歲，腫瘤長徑1～5cm，平均（3.56±1.78）cm；非三陰性組年齡（45.5±4.7）歲，腫瘤長徑 2～8cm，平均（4.13±1.78）cm。 本研究患者知情同意，并經本院倫理委員會審核通過。

1.2 方法

1.2.1 病理學檢查 用10%的中性福爾馬林固定組織標本，行脫蠟、水化等常規處理，阻斷內源性過氧化酶，并進一步通過H2O2處理[4]。使用北京中杉金橋公司提供的山羊血清封閉處理，之后行一抗和二抗一次滴加；通過羅氏Ventana Multimer染色法[5-6]對二氨基聯苯胺進行顯色，復染用蘇木素，以中性樹脂封片。在光鏡下隨機選取10個高倍視野（×400）觀察每張切片，計數在視野內的100個細胞，計算陽性細胞百分比。過程中使用的兔抗人PR單抗、兔抗人ERβ單抗及通用型二抗PV-6000-G均由北京中杉金橋生物科技有限公司提供。

1.2.2 分組方法 PR免疫組織化學染色后細胞核出現棕黃色顆粒即為陽性細胞。陽性細胞比例＞50%為強陽性（+++），25%～50%為中等陽性（++），10%～30%為弱陽性（+），＜10%為陰性（-）。 ERβ 免疫組織化學染色后細胞核出現棕黃色顆粒為陽性細胞。陽性細胞比例＞70%為強陽性（+++），30%～70%為中等陽性（++），10%～30%為弱陽性（+），＜10%為陰性（-）。 HER-2 陰性檢測標準：HER-2（+）或HER-2（-）采用免疫組化檢測結果判斷。

1.3 統計學處理 收集兩組發病年齡、家族史、病理類型、分期、腫瘤長徑、分化程度以及手術方式等臨床病理資料。采用SPSS 22.0軟件進行統計分析，采用單因素及Logistic多因素回歸分析得出三陰性乳腺癌臨床病理特征的獨立影響因素。單因素分析中計量資料以（±s）表示，行t檢驗；計數資料用百分率表示，行χ2檢驗。

2 結果

2.1 臨床病理特征 三陰性組與非三陰性組在發病年齡、家族史、病理類型、淋巴結狀態、乳頭累及情況、臨床分期、腫瘤最長徑、分化程度這幾方面，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。詳見表1。

表1 兩組臨床病理特征對比[n（%）]

2.2 三陰性乳腺癌的獨立影響因素 經Logistic多因素回歸分析，家族史、病理類型、淋巴結狀態、臨床分期、腫瘤長徑、腫瘤分化程度是影響乳腺癌是否為三陰性的獨立危險因素。詳見表2。

表2 三陰性乳腺癌的Logistic多因素回歸分析

3 討論

三陰性乳腺癌屬于高度異質性的乳腺癌亞型，具有與其他乳腺癌不同的免疫表型、生物學行為、治療反應及預后[7]，且預后較差[8]。三陰性乳腺癌多發生于絕經前年輕女性，尤其是非洲裔美國婦女。三陰性乳腺癌臨床表現為一種侵襲性病程，其遠處轉移風險較高，內臟轉移機率較骨轉移高，腦轉移幾率也較高[9-10]。遠處轉移風險在3年時達到高峰，之后會有所下降。

目前，三陰性乳腺癌治療采用化療或放療輔助治療，但總體效果并不理想。因此，深入了解三陰性乳腺癌的病理特征，制定有效的治療方案成為研究的重點與難點[11-12]。本研究結果顯示，三陰性乳腺癌組發病年齡≤35歲、有家族史、浸潤性導管癌、陽性淋巴結狀態、臨床分期Ⅰ-Ⅱ期、腫瘤長徑≤5cm、低分化這些因素發生比例均明顯高于非三陰性組，表明三陰性乳腺癌患者具有分期較晚、淋巴轉移率高、原發腫瘤一般≤5cm等特點，極易造成不良預后。

三陰性乳腺癌腫瘤對周圍組織具有較明顯的侵襲性，并以推進式生長的方式對鄰近組織產生壓迫，導致多種病理類型，且以浸潤性導管癌為主[13]。但浸潤性導管癌腺管樣結構不足，分化較差，呈實性巢片狀分布，且間質內有不同程度的淋巴細胞浸潤，具有較強的侵襲能力[14]。作為一種存在于細胞膜表面的絡氨酸激酶受體，PR具有絡氨酸激酶活性，在惡性腫瘤細胞及正常細胞的生長調控中有較重要的作用[15]。PR的過表達可通過受體的表達、突變、特定的磷酸酶失活、生長因子受體自分泌環的活化等多種機制促進細胞惡變，加重患者進展，影響預后[16]。PR高表達將造成腫瘤細胞增殖，生成血管，侵襲及轉移，腫瘤細胞黏附，對腫瘤細胞發生凋亡有抑制作用；ERβ表達不足亦將對三陰性乳腺癌預后造成影響[17]。HER-2屬于HER-2/neu編碼的跨膜受體，一旦HER-2檢測結果呈陰性，缺乏赫賽汀靶向應用指征，臨床常用的內分泌、靶向治療方式幾乎無效，只能依靠化療治療。同HER-2陽性乳腺癌患者的靶向療法相比，化療毒副作用大，不僅會出現脫發、惡心嘔吐、乏力等癥狀，也會損傷患者的認知和情緒，給患者身體、心理等方面造成嚴重影響，進而影響預后。

因此，發病年齡低、有更明顯的家族史傾向、有淋巴結轉移、分化程度低、腫瘤長徑≤5cm是三陰性乳腺癌患者主要臨床病理特征，PR及ERβ可作為三陰性乳腺癌靶向治療藥物研究的突破口。