吸煙與糖尿病腎病發生相關性的Meta分析

丁靈丹 ，邵鵬 ，李敏 ，藍家榮

（1.義烏市中心醫院，浙江 義烏 322000；2.湖州市中醫院，浙江 湖州 313000）

糖尿病腎病是糖尿病最常見的微血管并發癥，也是糖尿病患者進入終末期腎衰竭的主要原因和直接原因[1]。既往研究表明，與糖尿病腎病發病相關的因素主要有性別、年齡、糖尿病發病的年齡和病程[2]。最近的研究發現，吸煙也可增加糖尿病腎病的風險[3]，但是否為糖尿病腎病發展的獨立危險因素尚存在爭議。同時，因為糖尿病腎病起病隱匿，大多數患者診斷時腎功能損傷已不可逆，故針對糖尿病腎病的發生、發展危險因素的分析有助于糖尿病腎病的預防[4]。所以，將吸煙與糖尿病腎病的發病風險進行Meta分析，以便為糖尿病患者控煙提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據庫、維普數據庫、中國知網、PubMed、Embase、Cochranelibrary。收集2018年10月之前在國內外發表的關于吸煙與糖尿病腎病發生風險的病例對照試驗的中文及英文文獻。中文檢索詞包括：糖尿病腎病、吸煙、危險因素、流行病學調查。英文檢索詞包括：diabetic nephropathy、smoking、cigarette、epidemiological survey、risk factor。 檢索詞自由組合并用邏輯連接詞“AND”或“OR”連接，在計算機檢索的基礎上輔以手工檢索和文獻追溯等方法。

1.2 文獻納入及排除標準 納入標準：（1）研究類型：病例對照研究和隊列研究，文獻語種不限；（2）研究對象：糖尿病腎病為試驗組，對照組為單純糖尿病患者，包括1型糖尿病和2型糖尿病，觀察吸煙與不吸煙狀態下，糖尿病腎病的發生情況；（3）病例對照研究有明確的病例組和對照組；（4）文獻刊登于北大核心期刊、統計源期刊或浙江省公開發行期刊，文獻質量評價工具采用Newcastle-Ottawa（NOS）量表，剔除評分低于4分的文獻。排除標準：（1）會議摘要與重復發表文章；（2）綜述、病例報告或摘要等未能獲取全文；（3）滿足以下任何一條：文獻數據不完整、不符合研究設計要求、無說服力的研究、數據錯誤。

1.3 文獻篩選 由2名評價員獨立篩選文獻并交叉核對，如遇分歧，則討論解決或交由第三位研究者裁決，缺乏的資料盡量與原作者聯系并予補充。首先用NoteExpress v3.2檢索不同數據庫排除重復文獻共95篇，然后通過文獻的題目與摘要排除明顯不相關的文獻。進一步閱讀全文，參照排除標準剔除不符合研究的文獻共362篇，最終納入文獻21篇。

1.4 統計學處理 根據納入文獻研究糖尿病患者的基線特征，根據文獻提示將患者地域分布分為歐美、中東、亞洲三個亞組；根據患者年齡分層分為＜60歲組、≥60歲兩個亞組；根據糖尿病類型分1型糖尿病、2糖尿病兩個亞組；根據糖尿病病程分為＜10年、10~20年、＞20年三個亞組；根據蛋白尿程度分為微量蛋白尿、大量蛋白尿兩個亞組；根據吸煙狀態分為非當前吸煙 （診斷為糖尿病腎病后即戒煙）、當前吸煙（診斷為糖尿病腎病仍吸煙）兩個亞組。采用Cochrane協作網RevMan 5.0軟件進行Meta分析，對收集的資料及提取的數據進行統計學分析，最終結果用森林圖表示。用Q檢驗和采用I2衡量異質性的大小，若I2＜50%則采用固定效應模型，若I2＞50%則選用隨機效應模型（D-L法）合并。以應變量OR值為坐標值，標準誤SE為縱坐標繪制倒狀漏斗圖來分析是否存在發表性偏倚。

2 結果

2.1 納入文獻評價 21篇文獻在研究對象選擇板塊報告較為完整，表明都恰當地確定了代表性病例組以及對照組。在組間可比性板塊的得分較高，大部分研究考慮了年齡、性別的因素。但在暴露因素測量方面，大部分國內發表的研究未明確提出無應答率。總體而言，所納入的研究文獻質量較高，符合進一步行Meta分析的標準。

2.2 納入文獻基本特征 初步檢索出文獻468篇，根據納入與排除標準，經逐一篩選、剔除，最終納入國內外總體質量較高的21篇文獻[5-25]，包含78496例糖尿病患者，發表時間1984-2018年，其中英文14篇、中文7篇，均為病例對照研究，納入文獻基本特征詳見表1。

2.3 Meta分析 對納入的21篇文獻進行異質性檢驗后發現文獻存在異質性 （P＜0.01，I2=81%），故采用隨機效應模型。Meta分析結果見圖1，合并后的 OR 值為 1.55（95%CI：1.32～1.82），P＜0.00001，說明吸煙與糖尿病腎病的發生存在相關性。

2.3.1 地域分層 吸煙與各個地域糖尿病腎病患病風險Meta分析結果顯示：在亞洲地區，OR=1.6（95%CI：1.27～2.01），P＜0.01；在歐美地區，OR=1.51（95%CI：0.84～2.71），P＞0.05；在中東地區，OR=1.46（95%CI：1.34～1.59），P＜0.01； 據異質性檢驗結果，對三個亞組采用隨機效應模型，結果顯示OR=1.55（95%CI：1.31～1.83），差異有統計學意義（P＜0.01），說明只有在亞洲地區及中東地區，吸煙與糖尿病腎病的發生風險存在相關性。

2.3.2 年齡分層 吸煙與各個年齡段的糖尿病腎病患病風險Meta分析結果顯示：＜60歲，OR=1.46（95%CI：1.05～2.05），P＜0.05；＞60 歲，OR=1.47（95%CI：1.13～1.92），P＜0.01。 據異質性檢驗結果，對兩個亞組采用隨機效應模型，結果顯示OR=1.46（95%CI：1.21～1.77），差異有統計學意義（P＜0.01），說明各個年齡段都有糖尿病腎病的發生風險。

2.3.3 糖尿病病程分層 吸煙與不同糖尿病病程的糖尿病腎病患病風險Meta分析結果顯示：病程＜10 年組，OR=1.38（95%CI：0.79～2.43），P＞0.05；病程10～20 年組，OR=1.47（95%CI：1.35～1.61），P＜0.01；病程＞20 年組，OR=2.09（95%CI：1.61～2.71），P＜0.01；根據異質性檢驗結果，對三個亞組采用固定效應模型，結果顯示 OR=1.53（95%CI：1.41～1.65），差異有統計學意義（P＜0.01），說明隨著糖尿病病程增加，其糖尿病腎病風險亦隨之增加。

2.3.4 糖尿病類型分層 吸煙與不同類型糖尿病的糖尿病腎病患病風險Meta分析結果顯示：1型糖尿病，OR=1.85 （95%CI：1.51～2.27），P＜0.01；2 型糖尿病，OR=1.35（95%CI：1.11～1.65），P＜0.01。 根據異質性檢驗結果，對兩個亞組采用隨機效應模型，結果顯示 OR=1.43（95%CI：1.21～1.70），差異有統計學意義（P＜0.01），說明無論是1型或者2型糖尿病，吸煙與糖尿病腎病發生風險都存在相關性。

2.3.5 吸煙狀態分層 吸煙與不同吸煙狀態的糖尿病腎病患病風險Meta分析結果顯示：當前吸煙，OR=1.58（95%CI：1.16～2.16），P＜0.01；既往吸煙，OR=0.8（95%CI：0.56～1.13），P＞0.05。根據異質性檢驗結果，對兩個亞組采用隨機效應模型，結果顯示OR=1.27（95%CI：0.74～2.18），差異無統計學意義P＞0.05，說明只有當前吸煙與糖尿病腎病發生有相關性。

2.3.6 蛋白尿量分層 吸煙與不同蛋白尿量的糖尿病腎病患病風險Meta分析結果顯示：大量蛋白尿，OR=1.42（95%CI：1.29～1.56），P＜0.01；微量蛋白尿，OR=1.24（95%CI：0.98～1.57），P＞0.05。 根據異質性檢驗結果，對兩個亞組采用固定效應模型，結果顯示 OR=1.39（95%CI：1.27～1.52），差異有統計學意義（P＜0.01）。說明吸煙與糖尿病發生微量蛋白尿及大量蛋白尿都有相關性。

表1 納入文獻基本特征

圖1 吸煙與糖尿病腎病的發生風險的Meta分析

2.4 發表偏倚分析 漏斗圖未呈現明顯不對稱性，表明納入的21篇文獻無明顯發表偏倚。詳見圖2。

圖2 吸煙與糖尿病腎病的發生風險發表偏倚的漏斗圖

3 討論

糖尿病患者一旦發展到糖尿病腎病，其治療費用大大增加，且心腦血管并發癥的發生率也會直線上升[26-27]。同時，糖尿病腎病尚無令人滿意的治療方法，因此對不良生活方式的干預非常重要。吸煙是一種在中國人群中暴露率相當高的生活方式，所以研究吸煙與糖尿病腎病發病風險之間的相關性有重要的公共衛生學意義。有研究指出，吸煙不僅作為獨立的危險因素會增加糖尿病發生的危險，同時也可加速糖尿病血管并發癥的發生和發展[28]。

本研究顯示，吸煙與糖尿病腎病的發生存在明顯相關性，對亞組分析后發現，亞洲及中東地區、糖尿病病程＞10年、1型及2型糖尿病、當前吸煙、大量蛋白尿與糖尿病腎病發生存在相關性。通過不同亞組的OR值比較發現，隨著年齡及糖尿病病程的增長，吸煙導致糖尿病腎病發生風險增加。分析原因可能是吸煙可引起氧化應激、脂質以及糖基化終產物的積聚，進而引起腎小球基底膜的增厚，系膜硬化，導致腎小球硬化和間質纖維化[29]。

通過此Meta分析，表明糖尿病患者中無吸煙史者比吸煙者能夠減少糖尿病腎病發生的風險。所以，護理人員應加強對糖尿病吸煙者的健康教育，從糖尿病腎病的發生點來勸說患者做好戒煙工作，從而更好地預防糖尿病腎病的發生。

雖然本Meta分析納入21篇質量相對高的文獻，且納入文獻研究對象較多，但納入文獻中尚無吸煙量、吸煙年限及吸煙深度（淺吸煙或深吸煙）與糖尿病腎病發生的關系研究，文獻中雖然提及了當前吸煙及既往吸煙，但未說明時間段。同時，由于進行亞組分析，導致亞組內文獻數量有限，不能很好地反映各個分層與糖尿病腎病發生的關系。所以，未來的研究應盡可能作細化。