小金膠囊聯(lián)用左甲狀腺素鈉治療結節(jié)性橋本氏甲狀腺炎的臨床觀察

胡錕　張顯林

摘要目的：探索小金膠囊聯(lián)合左甲狀腺素鈉治療結節(jié)性橋本氏甲狀腺炎（HT）的療效、安全性與作用機制。方法：選取2015年3月至2016年2月荊州市中心醫(yī)院收治的中醫(yī)辨證為氣滯血瘀痰凝，且甲狀腺功能正常或減低的結節(jié)性橋本氏甲狀腺炎患者共240例，按隨機數(shù)字表法，以1∶1的比例隨機分為觀察組和對照組，每組120例。對照組給予左甲狀腺素鈉片治療，起始劑量為25 μg/d，2周后調整為50 μg/d，之后每月復查1次甲狀腺功能，并根據(jù)檢測結果調整劑量。觀察組在對照組基礎上給予小金膠囊治療，每日劑量9粒，即早餐后4粒，晚餐后5粒，每月連用21 d為1個療程，停藥7～10 d后繼續(xù)下1個療程，每月復查甲狀腺功能與自身抗體，連續(xù)3個月甲狀腺功能與抗體水平均恢復正常或治療9個月抗體水平仍未下降，則減量至每日7粒，即早餐后3粒，晚餐后4粒，共治療12個月。比較2組有效率，治療前后甲狀腺最大結節(jié)長徑，中醫(yī)癥狀評分，中醫(yī)癥狀完全緩解率，甲狀腺功能，甲狀腺自身抗體、IL8、IL10水平，甲狀腺癌的發(fā)生率和不良事件發(fā)生率。結果：共231例患者完成了研究，其中對照組完成研究115例。觀察組臨床治愈率顯著高于對照組（P<005）；治療后觀察組最大結節(jié)長徑明顯縮小（P<005）；觀察組甲狀腺結節(jié)消失率（405%）高于對照組（P<005）；觀察組中醫(yī)臨床癥狀評分減少值高于對照組（P<005）；2組甲狀腺功能均改善（P<005），但組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P>005）；治療后觀察組甲狀腺自身抗體、IL8、IL10水平均下降（P<005），對照組均無改變（P>005），組間比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<005）；治療后觀察組甲狀腺癌發(fā)生率低于對照組（P<005）；觀察組不良事件發(fā)生率低于對照組（P<005）。結論：小金膠囊具有調節(jié)Th1/Th2的平衡，減少甲狀腺自身抗體的作用，與左甲狀腺素鈉聯(lián)合，治療甲狀腺功能正常或減低的HT療效確切，安全性良好。

關鍵詞橋本氏甲狀腺炎；小金膠囊；左甲狀腺素鈉；臨床療效

Clinical Observation of Xiaojin Capsule in the Treatment of Hashimoto′s Thyroiditis

Hu Kun1，Zhang Xianlin2

（1 Jinzhou Central Hospital，Jinzhou 434020，China； 2 Wuhan Hospital of Traditional Chinese Medicine，Wuhan 430014，China）

AbstractObjective：To explore the efficacy，safety and mechanism of Xiaojin capsule in the treatment of nodular Hashimoto′s thyroiditis.Methods：A total of 240 patients from Mar.2015 to Feb 2016 in Jinzhou Central Hospital with nodular Hashimoto′s thyroiditis were included who were characterized by qi stagnation，blood stasis，phlegm coagulation，and thyroid function normal or reduce.They were randomly assigned to the observation group or the control group evenly according to the random number table.The control group was treated with Levothyroxine Sodium Tablets，and the initial dose was 25 μg/d，and then adjusted to 50 ug/d after 2 weeks.Then the thyroid function was rechecked once a month，and the dosage was adjusted according to the thyroid function.The observation group was treated with Xiaojin capsule on the basis of the control group，9 grains/d （035 g/ granules），4 after breakfast，5 after dinner，21 days as a course of treatment，and continued for the next course after withdrawal for 710 days.The thyroid function and autoantibody were reexamined every month.When the thyroid function and antibody level were restored to normal for 3 months or the level of the 9 month antibody remained unchanged，it was reduced to 7 tablets daily，3 after breakfast and 4 after dinner.The total treatment time was 12 months.This efficiency，maximum thyroid nodule length，TCM symptom score，complete remission rate of TCM symptoms，thyroid function，thyroid autoantibody，IL8，IL10 levels，the incidence of thyroid cancer and the incidence of adverse events were observed.Results：A total of 231 patients completed the study，of which 115 cases were completed in the control group，2 cases were lost，3 cases were withdrawn116 cases were completed in the observation group，3 cases were lost and 1 case was withdrawn from the study.The shedding rate and lost visit rate were comparable in the two group （P>005）.There were no significant differences in sex，age，course of disease，TCM syndrome score，thyroid function，thyroid autoantibody level and color Doppler ultrasound before treatment in the two groups （P>005）.The clinical cure rate of the observation group was significantly higher than that of the control group （P<005）.After treatment，the length of the largest nodule in the observation group was narrowed more significantly （P<005）.The disappearance rate of thyroid nodules in the observation group （405%） was significantly higher than that in the control group （P<005）.The reduction of clinical symptom scores in the observation group was significantly higher than that in the control group （P<005）.The thyroid function of the two groups was significantly improved （P<005），and there was no significant difference between the two groups （P>005）.The level of thyroid autoantibody in the observation group was significantly decreased （P<005），but the control group did not significantly change （P>005），and there was a significant difference between the groups （P<005）.The level of IL8 in the observation group decreased significantly （P<005），while that in the control group did not change significantly （P>005），and the difference between the two groups was statistically significant （P<005）.The level of IL10 in the observation group increased significantly （P<005），while that in the control group did not change significantly （P>005），and the difference between the two groups was statistically significant （P<005）.After treatment，the incidence of thyroid cancer in the observation group was significantly lower than that in the control group （P<005）.The incidence of adverse events in the observation group was significantly lower than that in the control group （P<005）.Conclusion：Xiaojin capsule can regulate the balance of Th1/Th2 and reduce the level of thyroid autoantibody.It is effective and safe in treating nodular Hashimoto′s thyroiditis with normal or reduced thyroid function，combined with levothyroxine sodium.It is worthy of promotion in clinical practice.

Key Words Hashimoto′s thyroiditis； Xiaojin capsule； Levothyroxine sodium； Clinical efficacy

中圖分類號：R263文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.08.008

橋本氏甲狀腺炎（Hashimoto′s Thyroiditis，HT）又名慢性淋巴細胞性甲狀腺炎（Chronic Lymphocytic Thyroiditis），自身免疫性甲狀腺炎（Autoimmune Thyroiditis），是一種自身免疫性疾病，發(fā)病率高，國外報告僅甲減型的患病率即達到1%～2%[1]。在我國，橋本氏甲狀腺炎占全部甲狀腺疾病的占比達到了388%，超過了Graves甲亢的202%[2]。本病可能導致甲亢、加減、甲狀腺結節(jié)或彌漫性腫大、產生壓迫癥狀、局部疼痛等不適，并且可能出現(xiàn)橋本氏腦病，顯著增加了甲狀腺惡性腫瘤的發(fā)生率[36]。但現(xiàn)代醫(yī)學對于本病的有效治療手段匱乏，而中醫(yī)藥被發(fā)現(xiàn)在治療HT方面有獨到之處[79]。我們采用小金膠囊聯(lián)合左甲狀腺素鈉治療HT取得了滿意療效，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

11一般資料選擇2015年3月到2016年2月在荊州市中心醫(yī)院就診的，中醫(yī)辨證為氣滯血瘀痰凝的，甲狀腺功能正常或減低的結節(jié)性HT患者，共240例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會討論批準開展。全部患者依據(jù)納入先后順序，按隨機數(shù)字表法和隨機隱藏方法，以1∶1的比例隨機分配入觀察組和對照組，每組120例。其中觀察組中男13例，女107例，平均年齡（394±87）歲，平均病程（84±36）年。對照組中男12例，女108例，平均年齡（389±86）歲，平均病程（81±32）年。2組一般情況以及中醫(yī)證候評分、甲狀腺功能、甲狀腺自身抗體水平、彩超表現(xiàn)比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>005），具有可比性。共231例患者完成了研究，其中對照組完成115例，失訪2例，退出研究3例；觀察組完成116例，失訪3例，退出研究1例。2組脫失率相當（P>005）。

12納入標準1）年齡18～60歲；2）符合HT診斷標準；3）彩色超聲發(fā)現(xiàn)單個或多個實性甲狀腺結節(jié)；4）符合氣滯血瘀痰凝的中醫(yī)辨證標準；5）甲狀腺功能正常或減低；6）不愿接受手術治療或有手術禁忌證不宜接受手術治療；7）簽署知情同意書知情同意，自愿參加本研究。

13排除標準1）既往1年內針對本病，接受過中醫(yī)中藥治療者；2）懷疑或已經(jīng)確診伴有其他甲狀腺疾病（特別是甲狀腺癌等惡性疾病）者；3）肝腎功能異常，或伴心腦血管、腎臟、肝臟、消化性潰瘍等原發(fā)疾病者；4）有垂體功能減低或腎上腺皮質功能減退者；5）傳染性疾病未獲治愈者；6）妊娠期，哺乳期和月經(jīng)紊亂的婦女；7）對研究藥物過敏者。

14診斷標準HT診斷標準參考《中國甲狀腺疾病診治指南2008》[1]：1）彌漫性甲狀腺腫大，質地較韌；2）抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）和抗甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）增高；3）細針穿刺細胞學檢查（FNAC）證實。

15脫落與剔除標準脫落指全部符合納排標準但未完成研究的病例；失訪是指符合納排標準的患者，沒有提出過退出，但沒有參加后續(xù)訪視，研究者通常會嘗試聯(lián)系，但聯(lián)系不上；退出研究是指符合納排標準的患者主動要求退出研究，包括藥物輕微不良反應，包括療效不滿意，包括不表達任何原因的退出；剔除是指受試者被發(fā)現(xiàn)不符合納排標準，未按方案規(guī)定用藥等不符合研究方案，并可能影響研究結果的各種情況。

16治療方法對照組在低碘飲食的基礎上，給予左甲狀腺素鈉片（Merck Serono GmbH，國藥準字H20100523；H20160235）治療，起始劑量為25 μg/d，2周后調整為50 μg/d，之后每月復查1次甲狀腺功能，根據(jù)甲狀腺功能調整劑量，以求甲狀腺功能處于正常值。觀察組在對照組基礎上給予小金膠囊（健民藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字Z10970132）治療，每日劑量9粒（035 g/粒），早餐后4粒，晚餐后5粒，每月連用21 d為1個療程，停藥7～10 d后開始下1個療程。為了方便患者記憶，做以下特殊安排：1）第1個療程男性患者連續(xù)服用小金膠囊到下1個月21日止，女性患者連續(xù)服用小金膠囊到下1個月經(jīng)周期來潮之日止；2）從第2個療程開始，男性患者每月1～21日服藥，女性患者從月經(jīng)干凈后開始服藥，連用21 d后停藥，直到下一次月經(jīng)干凈時開始下1個療程。為了減少患者整體服藥劑量做以下特殊安排：每月復查甲狀腺功能與自身抗體，當連續(xù)3個月甲狀腺功能與抗體水平均恢復正常，或治療9個月抗體水平仍未下降，則減量至7粒/d，早餐后3粒，晚餐后4粒，共治療12個月。

17觀察指標1）2組有效率；2）治療前后甲狀腺彩超測定最大結節(jié)的最長直徑；3）治療前后中醫(yī)癥狀評分和中醫(yī)癥狀完全緩解率（女性患者的評估時間選在月經(jīng)周期的第10天到20天之間）；4）治療前后檢測甲狀腺功能（T3、T4、FT3、FT4、TSH）、甲狀腺自身抗體（TPOAb，TGAb）；5）治療前后IL8，IL10水平；6）2組治療后甲狀腺癌的發(fā)生率；7）治療前后三大常規(guī)，肝腎功能，并記錄全部不良事件。

18療效判定標準目前無統(tǒng)一療效判定標準，因此參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[10]之精神，以及相關研究的標準，擬定如下：臨床治愈：臨床癥狀完全消除，甲狀腺不再腫大且結節(jié)消失（彩超下未發(fā)現(xiàn)），甲狀腺功能（T3、T4、FT3、FT4、TSH）檢測值恢復正常，TGAb和TPOAb檢測值恢復正常；顯效：臨床癥狀顯著改善（中醫(yī)證候評分減分率≥70%），甲狀腺不再彌漫性腫大，甲狀腺最大結節(jié)的長徑縮小30%以上，甲狀腺功能（T3、T4、FT3、FT4、TSH）檢測值恢復正常，TGAb和TPOAb檢測值恢復正常；好轉：臨床癥狀顯著改善（中醫(yī)證候評分減分率≥30%，且<70%），甲狀腺腫大和結節(jié)有一定程度縮小，甲狀腺功能基本恢復到正常水平，TGAb和TPOAb檢測值相對下降；無效：臨床癥狀未改善，甲狀腺腫大和結節(jié)無改善現(xiàn)象，TGAb和TPOAb檢測值未下降或升高，甲狀腺功能無改善。

19統(tǒng)計學方法研究數(shù)據(jù)采用雙人雙錄，錄入完畢后交叉比對數(shù)據(jù)真實性。療效分析采用PPS數(shù)據(jù)集，不良事件分析采用FAS數(shù)據(jù)集。采用SPSS 230軟件進行統(tǒng)計數(shù)據(jù)分析，取α=005，β=01。計數(shù)資料用百分率描述，采用χ2檢驗；正態(tài)分布計量資料用均數(shù)±標準差（±s）描述，基線和不良事件的比較采用雙側檢驗，療效比較采用單側檢驗；對于非正態(tài)分布計量資料，用中位數(shù)（最小值最大值）描述，采用非參數(shù)檢驗。以P<005為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

212組有效率比較觀察組臨床治愈率403%，顯效率483%，總有效率為917%，顯著高于對照組（χ2=57747，P=0000）。見表1。

222組甲狀腺結節(jié)療效比較觀察組47例患者（405%）甲狀腺結節(jié)縮小到彩色超聲檢查不能發(fā)現(xiàn)，對照組32例患者（183%）的患者甲狀腺結節(jié)縮小到彩色超聲檢查不能發(fā)現(xiàn)，2組比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2=13772，P=0000）。觀察組痊愈率667%，顯效率139%，總有效率917%，與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2=57747，P=0000）。基線時觀察組多發(fā)結節(jié)79例，對照組多發(fā)結節(jié)77例。治療結束時，觀察組中19例多發(fā)結節(jié)全部消失，21例（266%）雖然大結節(jié)未完全消失，但彩色超聲可見結節(jié)數(shù)減少（部分小結節(jié)消失）；對照組1例失訪，1例退出研究，8例全部結節(jié)消失，6例（80%）彩色超聲可見結節(jié)數(shù)減少。2組結節(jié)減少病例數(shù)比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=9188，P=0002）。觀察組最大結節(jié)長徑平均值較對照組明顯縮小。見表2。表12組總有效率比較[例（%）]

232組中醫(yī)癥狀評分比較治療前觀察組中醫(yī)證候評分總分為（918±264），對照組為（912±261），治療前2組評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（t=0174，P=0862）；治療后觀察組中醫(yī)證候評分總分為（337±078），對照組為（828±295），治療后2組評分比較，差異有統(tǒng)計學意義（t=17326，P=0000）。2組中醫(yī)癥狀完全緩解率比較，觀察組顯著高于對照組。見表3。

242組甲狀腺功能比較2組患者治療前甲狀腺功能指標水平相當，差異無統(tǒng)計學意義（P>005）；2組患者治療后甲狀腺功能指標水平均顯著改善（P<005）；治療后2組組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>005）。見表4。

252組甲狀腺自身抗體比較觀察組甲狀腺自身抗體水平顯著下降（P<005），但對照組治療后自身抗體水平?jīng)]有顯著下降（P>005）。見表4。

262組IL8，IL10水平比較治療前2組患者IL8和IL10水平差異無統(tǒng)計學意義（P>005）。治療后觀察組IL8水平顯著下降（P<005），IL10水平顯著上升（P<005），而對照組2種細胞因子水平差異無統(tǒng)計學意義（P>005）。見表4。

272組治療結束后甲狀腺癌的發(fā)生率比較治療后觀察組進展為甲狀腺乳頭狀癌1例，發(fā)生率09%。對照組進展為甲狀腺乳頭狀癌7例，進展為甲狀腺濾泡裝癌2例，進展為未分化癌1例，總發(fā)生率87%。2組比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=7814，P=0005）。

28不良事件2組患者治療期間均未出現(xiàn)肝腎功能異常，觀察組共29位患者報告了上呼吸道感染23例，輕中度貧血18例，惡心9例，心悸7例，便秘6例，腹瀉5例，不良事件總發(fā)生率242%。對照組報告上呼吸道感染39例，輕中度貧血21例，惡心12例，心悸11例，便秘4例，腹瀉4例，不良事件總發(fā)生率392%。2組不良事件發(fā)生率比較，觀察組明顯低于對照組（χ2=6239，P=0012）。

3討論

現(xiàn)代醫(yī)學認為HT是遺傳和環(huán)境因素共同作用的結果，但確切發(fā)病機制尚未完全闡明[1]。研究發(fā)現(xiàn)，HT的發(fā)生與CTLA4、PTPN22、CD40等基因的單核苷酸多態(tài)性有關[11]；同時HT與碘攝入過多，硒元素缺乏相關[1213]。在HT發(fā)生過程中，Th1/Th2比值失調起著中心作用，甲狀腺組織中有大量淋巴細胞與漿細胞浸潤，產生針對甲狀腺組織的自身抗體，或通過抗體依賴性細胞毒作用產生自然殺傷作用。研究[14]發(fā)現(xiàn)Th3細胞具有合成調節(jié)性因子TGFβ的作用，及其IL17細胞因子改變了Th1/Th2的平衡，從而會引起HT。目前認為西醫(yī)沒有針對病因治療的特異性方法。對于甲狀腺功能正常者，囑隨訪觀察，對于甲減者；使用甲狀腺素制劑替代治療，以緩解甲減癥狀；對于有壓迫癥狀、疼痛癥狀者予手術切除；對于術后甲減患者使用甲狀腺素制劑替代治療。沒有可靠證據(jù)顯示以上治療能減少甲狀腺自身抗體，而糖皮質激素雖然能減少自身抗體產生，并減輕炎性反應損害，但是存在停藥反跳現(xiàn)象，不推薦使用[1]。

根據(jù)HT的臨床表現(xiàn)，可以將HT歸屬為中醫(yī)“癭瘤”中的“肉癭”“氣癭”或“石癭”范疇，病因主要有情志失調、體質因素、水土飲食、外感六淫，病機在于氣滯、痰凝、血瘀，屬本虛標實之病[15]。

小金膠囊源自小金丹，系我國古代四大藥號之一的“葉開泰號”祖?zhèn)髅剑磺宕鹾榫w所著《外科證治全生集》收錄。方中麝香辛溫，具有消腫止痛、開竅醒神之功效；草烏具有祛風除濕、溫經(jīng)止痛之功；乳香、沒藥、地龍可理氣止痛，活血散瘀；當歸養(yǎng)血活血，補血而不礙邪，祛瘀而不傷正；木鱉子解毒消腫；楓香脂可調氣血、消癰疽；五靈脂具行血散瘀止痛之功；香墨具止血、消腫之功。諸藥相配，共奏溫通、活血、消腫、散結、化痰之功，使氣血暢行，邪毒外出，堅結消散，適用于陰疽初起，皮色不變，腫硬作痛，多發(fā)性膿腫，癭瘤，瘰疬，乳巖，乳癖等。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，小金膠囊可對抗二甲苯和角叉菜膠所致的炎性反應，減輕甲醛所致的小鼠疼痛反應[16]；對免疫系統(tǒng)有一定調節(jié)作用[17]；對多種細胞因子的基因表達有調節(jié)作用，對孕激素受體和雌激素受體的表達有抑制作用[18]。

本研究在低碘飲食食療基礎上，采用左甲狀腺素鈉與小金膠囊聯(lián)合治療，不僅可改善患者甲狀腺功能，而且能改善患者咽異物感、胸悶脅痛、頭身困重、納呆、唇甲紫暗等伴隨癥狀；并能提高彌漫性甲狀腺腫的緩解率，幫助405%的患者伴發(fā)的甲狀腺結節(jié)消失；同時減少了甲狀腺癌的發(fā)生率，安全性良好。

本研究中，左甲狀腺素鈉與小金膠囊聯(lián)合治療顯著下調了IL8水平（代表Th1細胞的功能），顯著上調IL10表達（代表Th2細胞的功能），提示小金膠囊改善了Th1/Th2的平衡；另外，小金膠囊顯著下調甲狀腺自身抗體的水平，可能也與小金膠囊改善Th1/Th2平衡相關。可能是左甲狀腺素鈉與小金膠囊聯(lián)合治療HT可能的作用機制。

綜上所述，小金膠囊與左甲狀腺素鈉聯(lián)合治療甲狀腺功能正常或減低的結節(jié)性HT不僅療效確切，顯著改善了伴隨中醫(yī)臨床癥狀，消除結節(jié)，減少甲狀腺癌發(fā)生率，而且安全性良好。值得臨床進一步研究與試用。

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（2017-06-25收稿責任編輯：張雄杰）