駐景丸合溫膽湯加減辨治肝腎陰虛、痰瘀互結證糖尿病視網膜病變患者的臨床效果及可能機制探討

閆豐華　李宗枝　鄭加軍

摘要目的：探討駐景丸合溫膽湯加減辨治肝腎陰虛、痰瘀互結證糖尿病視網膜病變患者的臨床效果及可能的作用機制。方法：選取2016年6月至2017年6月日照市中醫醫院收治的糖尿病視網膜病變患者84例，隨機分為對照組和觀察組，每組42例。對照組患者給予前列地爾注射液靜脈滴注治療，觀察組患者則在此基礎上加用由駐景丸合溫膽湯加減而成的湯劑內服治療，連續治療8周為療程。通過眼部指標變化比較2組的臨床效果，觀察治療前后視網膜血流動力學指標變化，監測血清中超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、趨化素（Chemerin）、單核細胞趨化因子蛋白1（MCP1）水平。結果：觀察組的有效率高達905%，顯著高于對照組（714%），差異有統計學意義（P<005）；治療后觀察組患者的黃斑厚度、視野灰度值、血管瘤體積、出血斑面積等眼部指標水平則較對照組明顯降低，差異有統計學意義（P<005）；2組患者的視網膜血流動力學指標CRV、PI、RI均較治療前顯著降低，而PSV、EDV、Vm水平則較治療前顯著升高，以觀察組患者的上述指標變化更為明顯，差異有統計學意義（P<005）；觀察組患者血清中氧化應激指標SOD水平明顯高于對照組，而氧化應激指標MDA及炎性指標Chemerin、MCP1水平則較對照組明顯降低，差異有統計學意義（P<005）。結論：駐景丸合溫膽湯加減利于減輕糖尿病視網膜病患者的眼底病變，改善患者的眼部微循環，其機制可能在于通過調控血清中氧化應激指標SOD、MDA及炎性指標Chemerin、MCP1水平而抑制視網膜氧化應激反應，減輕視網膜組織的炎性損傷，有一定的臨床應用推廣價值。

關鍵詞糖尿病視網膜病變；駐景丸；溫膽湯；臨床研究

Clinical Effect and Possible Mechanism for Treating Liver Kidney Yin Deficiency and Phlegm Blood Stasis Syndrome Diabetic Retinopathy Patients with Zhujing Pill and Wendan Decoction

Yan Fenghua1，Li Zongzhi2，Zheng Jiajun1，Jiao Luan1

（1 Rizhao Traditional Chinese Medicine Hospital，Rizhao 276800，China； 2 Rizhao Dermatological Disease Prevention and Control Institute，Rizhao 276800，China）

AbstractObjective：To investigate the clinical effect and possible mechanism for treating liver kidney yin deficiency and phlegm blood stasis syndrome diabetic retinopathy patients with Zhujing Pill and Wendan Decoction.Methods：A total of 84 cases From Jun 2016 to Jun 2017 in Rizhao Traditional Chinese Medicine Hospital were randomly divided into the control group of 42 cases and the observation group of 42 cases.Patients in the control group were treated with intravenous drip of alprostadil injection，while patients in the observation group were treated with Zhujing Pill and Wendan Decoction，continuous treatment for 8 weeks.The research was aimed at evaluating the effectiveness by comparing eye index change，observing the hemodynamic parameters before and after treatment of retinal change，and monitoring the levels of serum super oxide dismutase （SOD），malondialdehyde （MDA），chemotactic factor （Chemerin） and monocyte chemokine protein1 （MCP1）.Results：The efficiency of patients in the observation group was 905%，which was higher than that of the control group 714% （P<005）.After treatment，the patients in the observation group were significantly lower than those in the control group，such as the thickness of macula，the gray value of the field of vision，the volume of hemangioma，and the area of the blood spot.Hemodynamic parameters in the two groups of patients with retinal CRV，PI，RI were significantly reduced，while the PSV，EDV，Vm levels were significantly elevated.The index change of patients in the observation group was more obvious （P<005）.The SOD level of oxidative stress in the observation group was significantly higher than that in the control group，while the levels of oxidative stress index MDA and inflammatory indicator Chemerin and McP1 were significantly lower than that in the control group （P<005）.Conclusion：The therapy is good to reduce fundus lesions of the diabetic retinal disease and improve the patient′s eye microcirculation.Its mechanism may be through regulating oxidative stress indicators in serum SOD，MDA and inflammatory indexes Chemerin and MCP1 levels to inhibits the retinal oxidative stress response and alleviate the inflammatory damage of retinal tissue，which has certain clinical application promotion value.

Key WordsDiabetic retinopathy； Zhujing Pill； Wendan Decoction； Clinical research

中圖分類號：R7741；R2856文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.08.021

糖尿病性視網膜病變（Diabetic Retinopathy，DR）是糖尿病常見的慢性微血管并發癥之一，發病約占糖尿病患者總人數的25%，致盲者數量也呈上升趨勢，是成人視力功能障礙及致盲的主要因素[13]。目前，DR的發病機制并不清楚，多認為其發病是因機體毛細血管改變、血液瘀滯及糖脂代謝紊亂所引發視網膜微循環障礙，使其出現缺血、缺氧所致[45]。其中眼動脈中的視網膜動脈是為視網膜提供營養的重要終末血管，其血管微循環出現障礙，會造成低流速、高阻力的現象，通過炎性反應、氧化應激等途徑加重微血管病變，損害視力[68]。因此，改善視網膜微循環、減輕視網膜的氧化應激狀態及炎性損傷是治療DR的關鍵。近年來，中醫藥治療DR在“整體觀念”“辨證論治”等思想指導下積累了豐富的經驗，本文結合臨床多見DR患者“痰瘀互結、肝腎陰虛”的病機特點，以駐景丸合溫膽湯加減進行辨治，探討其臨床效果及可能的起效機制，旨在為DR的臨床診治提供指導，現將結果報道如下。

1資料和方法

11一般資料選取2016年6月至2017年6月山東省日照市中醫醫院收治的糖尿病視網膜病變患者84例，隨機分為對照組和觀察組，每組42例，對照組中男25例，女17例，年齡45～75歲，平均年齡（6133±406）歲，糖尿病病程6～15年，平均病程（1102±237）年；入院時空腹血糖（63±05）mmol，出血斑者15例，微血管瘤者20例，黃斑水腫者7例；DR分期：I期13例，II期20例，III期9例。觀察組中男26例，女16例，年齡45～75歲，平均年齡（6126±385）歲，糖尿病病程6～15年，平均病程（1112±241）年；入院時空腹血糖（65±06）mmol；出血斑者12例，微血管瘤者21例，黃斑水腫者9例；DR分期：I期15例，II期19例，III期8例；2組患者的一般資料經統計學分析，差異無統計學意義（P>005），具有可比性。

12診斷標準參照《我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南（2014年）》[9]、《眼科學》[10]中有關糖尿病視網膜病變的診斷標準確診，并經眼底檢查、熒光血管造影確診為糖尿病視網膜病變。

13納入標準1）患者年齡45～75歲，男女不限；2）血壓、血糖控制良好；3）符合DR標準Ⅰ、Ⅱ、III期病變；4）患者自訴1年來無顯著誘因雙眼視力下降，畏光，目干，有伴有手足心熱，腰膝酸軟，頭暈耳鳴，眠差多夢，二便尚可，舌質暗，有瘀點或瘀斑，苔白膩，脈弦滑，中醫辨證為痰瘀互結，肝腎陰虛證。5）眼底可見視網膜出血、微血管瘤、黃斑水腫；4）本研究經過我院倫理委員會批準并經患者及其家屬知情同意。

14排除標準1）中醫證型不符者；2）合并視網膜脫落、青光眼、視神經疾病、葡萄膜炎等其他眼科疾病患者；3）肝腎功能不全者；4）合并酮癥酸中毒、感染、腎病等其他糖尿病并發癥者；5）妊娠期糖尿病、I型糖尿病者；6）屈光間質明顯渾濁者；7）入選前1個月有相關藥物治療史者。

15脫落與剔除標準1）病情加重致死亡者；2）藥物禁忌證、臨床資料不全、精神病者；3）無故失聯、自然脫落者；4）依從性差者；5）治療過程中突發嚴重感染性疾病、心腦血管急性卒中、急性心、腎功能不全等意外事件需換方案治療者。

16治療方法2組患者均給予控制血壓、飲食、服用降糖藥物或注射胰島素等常規治療。對照組患者在此基礎上給予前列地爾注射液（北京泰德制藥股份有限公司，國藥準字H10980023）10 μg/次，加入10 mL生理鹽水靜脈滴注，1次/d，2周為1個療程，連續治療4個療程。觀察組患者則在對照組基礎上加用由駐景丸合溫膽湯加減而成的湯劑內服治療，方藥組成如下：菟絲子15 g、熟地黃10 g、墨旱蓮9 g、茯苓30 g、葛根15 g、蒲黃（包煎）15 g、三七粉6 g、地龍9 g、車前子（包煎）15 g、法半夏8 g、陳皮8 g、砂仁（后下）10 g、甘草6 g。隨癥加減，腰膝酸軟甚者加入桑寄生、炒杜仲；乏力甚者加入黃芪、炒白術；頭暈甚者加入當歸、雞血藤；納差者加焦三仙；眼干甚者加入沙參；痰多者加浙貝、膽星。1劑/d，水煎服，2周為1個療程，連續治療4個療程。

17觀察指標1）治療前后通過OCT、視野、眼底血管熒光造影等檢查測定并記錄黃斑厚度、視野灰度值、血管瘤體積、出血斑面積。2）治療前后采用DC3T彩色多普勒超聲診斷儀檢測患者視網膜中央靜脈回流速度（CRV）、視網膜中央動脈的收縮期峰值流速（PSV）及舒張末期流速（EDV），計算并比較2組的平均血流速度（Vm）、搏動指數（PI）、血流阻力指數（RI），儀器購自深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司。3）治療前后空腹采集肘靜脈血3 mL，以3 000 r/min的速度離心后留置血清于-80 ℃冰箱中待測。監測血清中超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、趨化素（Chemerin）、單核細胞趨化因子蛋白1（MCP1）水平。SOD水平以黃嘌呤氧化酶法檢測；MDA水平以硫代巴比妥酸法檢測；Chemerin、MCP1水平以酶聯免疫吸附測定法（ELISA）檢測，試劑盒購自深圳科大公司，操作嚴格按照說明書進行。

18療效判定標準參照《我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南（2014年）》[9]評價。顯效：視力提高至少3行，黃斑厚度、視野灰度值、血管瘤體積、出血斑面積等明顯改善，血管直徑擴張至少10%；有效：視力提高至少1行，黃斑厚度、視野灰度值、血管瘤體積、出血斑面積等有所好轉，血管直徑擴張至少5%；無效：視力下降，各指標未見變化。

19統計學方法采用SPSS 190統計軟件對數據進行統計學分析，計數資料用χ2檢驗，計量資料數據符合正態分布用均數±標準差（±s）表示，組間比較用獨立樣本t檢驗，以P<005為差異有統計學意義。

2結果

212組患者療效比較觀察組的有效率高達905%，顯著高于對照組的714%，差異有統計學意義（P<005）。見表1。

3討論

DR屬于中醫學“消渴目病”“視瞻昏眇”“消渴內障”“暴盲”“落氣眼”等范疇。DR由“消渴”所致，消渴日久，肝腎陰虛，陰虛內熱，傷津耗氣而致氣陰兩虛，痰濁瘀血內生，瘀血阻于目絡之中，有礙于新血生成，可見視物黑影遮擋感；或目絡不暢，肝腎精血無法上充于目竅，目失所養，可見視物不明；或脈道不暢，目絡不固，血不循常道，溢于脈外，可見眼底出血諸癥[11]。因此，DR為本虛標實之證，肝腎虛損為本，痰濁、瘀血互結為標，治之當以補益肝腎、化痰祛瘀、通絡明目為要。本文所用駐景丸合溫膽湯加減而成的方劑中菟絲子填精補髓，益精明目；熟地黃養血調肝，滋陰補腎；墨旱蓮既可增強滋陰以補益肝腎之力，又可涼血止血；茯苓健脾益氣、燥濕利水；葛根養陰生津，升舉清陽上注于目；蒲黃、三七粉功在活血化瘀，有化瘀不傷正、止血不留瘀之特點；地龍長于通經入絡，為蟲類搜剔之品，功可利水消腫、通行經絡；車前子長于瀉肝腎邪熱，有利水泄濁之功，利于減輕黃斑水腫；法半夏、陳皮功在健脾行氣、燥濕化痰，且陳皮補而不滯，防治滋膩礙胃；砂仁理氣化濕；甘草健脾和中，調和諸藥。全方攻補兼施，補益而不膩滯，止血而不留瘀，共奏補益肝腎、通絡明目、祛濕化濁之功。

本次研究結果顯示，采用駐景丸合溫膽湯加減治療的觀察組DR患者有效率顯著升高，差異有統計學意義（P<005），患者的黃斑厚度、視野灰度值、血管瘤體積、出血斑面積等眼部指標水平明顯降低，差異有統計學意義（P<005）；這說明，駐景丸合溫膽湯加減治療利于減輕糖尿病視網膜病患者的眼底病變，其臨床效果優于單純西藥治療。現代醫學認為，患者機體長期處于高血糖環境會導致血紅蛋白糖基化，而后引發組織缺血，視網膜中有效灌流血液減少，發生血液微循環障礙或者出現微血栓，致使缺血缺氧，形成視網膜病變[1213]。本文通過觀察發現，治療后觀察組患者的視網膜血流動力學指標CRV、PI、RI降低更明顯，而PSV、EDV、Vm水平則升高更明顯，差異有統計學意義（P<005），不僅如此，治療后觀察組患者血清中氧化應激指標SOD水平明顯升高，而氧化應激指標MDA及炎性指標Chemerin、MCP1水平則明顯降低，差異有統計學意義（P<005）。現代醫學認為，SOD是體內氧自由基清除主要活性酶之一，能有效清除氧自由基從而減少細胞損傷[14]；MDA是反映機體脂質氧化損傷敏感的指標[15]；Chemerin作為新近發現的具有趨化功能的脂肪因子，在促進糖脂代謝的同時，作用于炎性反應細胞而參與免疫、炎性反應[16]；MCP1作為一種重要的炎性趨化因子，在人體內發揮趨化性、吞噬性和促進炎性因子合成等多種作用，能通過趨化和激活單核/巨噬細胞遷移至視網膜病變區域而參與內皮細胞的損傷和基質外細胞沉積[17]。故上述指標變化可以說明，駐景丸合溫膽湯加減起效的機制可能在于一方面利于改善視網膜局部血液循環，增加視網膜血液灌注，從而改善視網膜功能；另一方面則利于減輕視網膜組織的氧化應激損傷。考慮原因可能在于，組方中葛根、三七等具有視網膜保護作用。現代醫學證實，葛根素能提高視網膜血流動力，改善視網膜微循環，增加視網膜血液灌注，減輕缺血、缺氧等因素引起的視網膜損害，發揮視網膜保護作用[18]。另外，葛根素可以在一定程度上增強抗氧化酶活性及維持谷胱甘肽氧化還原狀態，從而減輕視網膜的氧化應激損傷[19]。動物實驗研究證實，三七可降低糖尿病大鼠血小板粘附率、血小板聚集率，改善糖尿病大鼠視網膜中央動脈的血供，對早期糖尿病大鼠視網膜微血管血流動力學具有一定的改善作用[20]。另外，三七三醇皂苷可能通過抑制糖尿病大鼠視網膜神經節細胞內Nogo受體的表達，抑制視網膜氧化應激，從而保護糖尿病視網膜[21]。總之，駐景丸合溫膽湯加減謹守DR患者“痰瘀互結、肝腎陰虛”的病機特點，治療DR取得了理想效果，但是具體的藥物起效機制尚需后期多中心、多靶點、多樣本的實驗研究進一步證實。

參考文獻

[1]Lee JH，Song SJ.Current Challenges in Diabetic Retinopathy：Are We Really Doing Better[J].Endocrinol Metab（Seoul），2016，31（2）：254257.

[2]Fu Y，Geng D，LiuIU H，et al.Myopia and/or longer axial lengthare protective against diabetic retinopathy：a metaanalysis[J].ActaOphthalmol，2016，94（4）：346352.

[3]葉素明，周凱.血塞通軟膠囊聯合超聲乳化術治療非增殖性糖尿病視網膜病變合并白內障的臨床觀察[J].世界中醫藥，2018，13（1）：98101.

[4]Talks SJ，Manjunath V，Steel DH，et al.]New vessels detected on widefield imaging compared to twofield and sevenfield imaging：implications for diabetic retinopathy screening image analysis[J].The British journal of ophthalmology，2015，99（12）：16061609.

[5]RodriguezPoncelas A，MiravetJiménez S，Casellas A，et al.Prevalence of diabetic retinopathy in individuals with type 2 diabetes who had recorded diabetic retinopathy from retinal photographs in Catalonia（Spain）[J].The British journal of ophthalmology，2015，99（12）：16281633.

[6]Arichika S，Uji A，Murakami T，et al.Retinal hemorheologic characterization of earlystage diabetic retinopathy using adaptive optics scanning laser ophthalmoscopy[J].Investigative Ophthalmology &Visual Science，2014，55（12）：85138522.

[7]Hernández C，SimóServat O，Simó R.Somatostatin and diabeticretinopathy：current concepts and new therapeutic perspectives[J].Endocrine，2014，46（2）：209214.

[8]Wu J，Wang R，Ye Z，et al.Protective effects of methanerich saline on diabetic retinopathy via antiinflammation in a streptozotocininduced diabetic rat model[J].Biochemical and biophysical research communications，2015，466（2）：155161.

[9]中華醫學會眼科學會眼底病學組.我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南（2014年）[J].中華眼科雜志，2014，50（11）：851865.

[10]葛堅，王寧利.眼科學[M].北京：人民衛生出版社，2005：332335.

[11]周云云，師雅益，李高彪，等.雷曉琴從痰瘀辨治糖尿病視網膜病變經驗[J].四川中醫，2017，35（4）：1113.

[12]Sharma N，Ooi JL，Ong J，et al.The use of fenofibrate in the management of patients with diabetic retinopathy：an evidencebased review[J].Australian family physician，2015，44（6）：367370.

[13]Song JH，Chin HS，Kwon OW，et al.Effect of sulodexide in patientswith nonproliferative diabetic retinopathy：diabetic retinopathysulodexide study（DRESS）[J].Graefe′s archive for clinical andexperimental ophthalmology，2015，253（6）：829837.

[14]Wided K，Hassiba R，Mesbah L.Polyphenolic fraction of Algerian propolis reverses doxorubicin induced oxidative stress in liver cells and mitochondria[J].Pak J Pharm Sci，2014，27（6）：18911897.

[15]高瑋，王婧，張超，等.糖尿病視網膜病變患者血清炎癥因子和氧化應激指標的檢測及意義[J].海南醫學院學報，2017，23（1）：7981.

[16]劉暉，劉剛，羅莉麗.胱抑素C及Chemerin在糖尿病視網膜病變患者血清中表達的臨床意義[J].標記免疫分析與臨床，2017，24（3）：297301.

[17]張小路，張景義.單核細胞趨化因子蛋白1與糖尿病血管病變的研究進展[J].疑難病雜志，2016，15（12）：13041308.

[18]許博，滕巖，鄭軼，等.葛根素對糖尿病視網膜細胞凋亡作用的研究進展[J].現代生物醫學進展，2015，15（7）：13771379.

[19]劉海鳳.葛根素對青光眼視網膜氧化應激損傷的保護作用[J].天津醫藥，2013，41（12）：11991201.

[20]楊潔，馬英慧，崔秀成，等.三七多糖對糖尿病模型大鼠的降血糖作用和眼視網膜病變的治療作用及其機制[J].吉林大學學報：醫學版，2017，43（4）：734738.

[21]朱德淼，劉學政.三七三醇皂苷對糖尿病大鼠視網膜神經節細胞的保護作用[J].天津醫藥，2013，41（11）：11031105.

（2018-04-13收稿責任編輯：張文婷）

（上接第1902頁）

[14]Kabesha TB，Kabesha D，Maloba V，et al.Results of trabeculectomy with antiVGEF therapy in the treatment of neovascular glaucoma secondary to retinal vein occlusion（report of 21 cases followed at Bukavu Eye Clinic from January 1 to December 31th，2015）[J].J Fr Ophtalmol，2017，40（1）：1721.

[15]Sun Y，Liang Y，Zhou P，et al.AntiVEGF treatment is the key strategy for neovascular glaucoma management in the short term[J].BMC Ophthalmol，2016，16（1）：150.

[16]Liao N，Li C，Jiang H，et al.Neovascular glaucoma：a retrospective review from a tertiary center in China[J].BMC Ophthalmol，2016，16：14.

[17]Havens SJ，Gulati V.Neovascular Glaucoma[J].Dev Ophthalmol，2016，55：196204.

[18]Hou XR，Miao H，Tao Y，et al.Expression of cytokines on the iris of patients with neovascular glaucoma[J].Acta Ophthalmol，2015，93（2）：e100104.

[19]Ohira S，Inoue T，Shobayashi K，et al.Simultaneous increase in multiple proinflammatory cytokines in the aqueous humor in neovascular glaucoma with and without intravitreal bevacizumab injection[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，2015，56（6）：35413548.

[20]李莉，劉升強，王帥，等.血清及房水中VEGF、IL6水平與新生血管性青光眼的相關性研究[J].臨床眼科雜志，2011，19（6）：490493.

（2018-01-24收稿責任編輯：楊覺雄）