丹梔逍遙散聯合Lucentis對新生血管性青光眼的臨床療效及血管通透因子和IL6的影響

黃繼琴　陳莉　楊順書

摘要目的：觀察玻璃體腔內注射Lucentis聯合丹梔逍遙散口服治療新生血管性青光眼的臨床療效，并嘗試對相關機制進行分析。方法：選取2015年1月至2017年6月攀枝花市中心醫院收治的新生血管性青光眼患者56例（56眼），用隨機數字表法將其分為對照組和觀察組，每組28例（28眼），對照組予以玻璃體腔內注射Lucentis治療，觀察組在此基礎上予丹梔逍遙散治療，并觀察治療前后和隨訪6個月后患者眼壓、視力、新生血管情況，并檢測血清中血管通透因子（VPF）及IL6水平，分析其療效差異。結果：治療后2組的眼壓、視力、新生血管情況均較治療前改善（P<005），且觀察組優于對照組（P<005），且在隨訪6個月后，觀察組的眼壓、視力與新生血管情況仍優于對照組（P<005），同時在對2組患者的VPF、IL6進行檢測發現，觀察組治療后和隨訪6個月后的VPF、IL6水平均明顯低于對照組（P<005）。結論：丹梔逍遙散結合玻璃體腔內注射Lucentis是治療新生血管性青光眼的有效治療方法，再結合中藥使用后，患者復發率更小，其作用機制可能與調控VPF、IL6的水平有關。

關鍵詞丹梔逍遙散；新生血管性青光眼；血管通透因子；白細胞介素6；作用機制

Clinical Efficacy of Danzhi Xiaoyao Powder Combined with Lucentis on Neovascular Glaucoma and Effects on VPF and IL6

Huang Jiqin1， Chen Li2， Yan Shunshu1， Fang Yiwei1

（1 Department of Ophthalmology， Panzhihua City Central Hospital， Panzhihua 617067， China； 2 Department of Traditional Chinese Medicine， Panzhihua City Central Hospital， Panzhihua 617067， China）

AbstractObjective：To observe the clinical effects of intravitreal injection of Lucentis combined with Danzhi Xiaoyao Powder oral treatment of neovascular glaucoma， and try to analyze the related mechanism.Methods：A total of 56 cases of neovascular glaucoma （56 eyes） in panzhihua city central hospital from January 2015 to June 2017 were randomly divided into control group and treatment group， with 28 cases in each group.The control group received intravitreal injection of Lucentis for treatment， and the treatment group was added Danzhi Xiaoyao Powder.The visual acuity， intraocular pressure of two groups of patients with neovascularization were observed before and after treatment and after 6 months of followup， and the serum VPF and IL6 levels were observed.The differences of curative effect were analyzed.Results：After treatment， intraocular pressure， visual acuity， neovascularization of two groups were better than those before treatment （P<005）， and the treatment group was better than the control group （P<005）.After 6 months of followup， IOP and visual acuity and angiogenesis of the treatment group was better than that of the control group （P<005）.The VPF， IL6 of two groups were detected after treatment and after 6 months of followup， and the VPF IL6 was significantly lower than the control group， with statistical difference （P<005）.Conclusion：Danzhi Xiaoyao Powder combined with intravitreal injection of Lucentis is effective in the treatment of neovascular glaucoma.After combined use with traditional Chinese medicine， the recurrence rate is smaller， and it is worthy of clinical application.The effect of the mechanism may be related to the regulation of VPF and IL6 levels.

Key WordsDanzhi Xiaoyao Powder； Neovascular glaucoma； VPF； IL6； Mechanism of action

中圖分類號：R2894；R2767文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.08.020

新生血管性青光眼（Neovascular Glaucoma，NVG）是一種虹膜發生纖維血管膜紅變的繼發性青光眼，NVG的臨床表現多為眼壓升高、眼痛和視力下降，甚至可能出現視力喪失的嚴重后果。由于NVG的繼發性特點，這類患者多由于其他諸如視網膜血管阻塞性疾病或者糖尿病視網膜病變等，而無論是何種原發病繼發引起的NVG，其發病機制有一個共同點，缺血缺氧，缺血缺氧性病因引起視網膜大面積毛細血管出現無灌注區，進而聚集大量血管生長因子，逐漸形成代償性的新生血管，而進一步加重的缺血缺氧反應又激活了機體內炎性反應遞質和血管內皮細胞不同程度的聚集在眼部前節區，這些生物學因子隨著房水系統作用于虹膜和房角，新生成的血管進一步損害房角結構和房水循環，導致了NVG的最終發病。目前NVG的治療主要以藥物治療如貝伐單抗、類固醇、抗β受體阻滯劑等或手術治療如睫狀體冷凝術、房水引流物術等[15]。然而單一的藥物或者單一的手術方式治療效果均難以令人滿意，除卻昂貴的醫療費用，難以控制的并發癥也大大影響了患者對NVG的治療積極性。中醫學中并沒有對NVG的直接描述，但是有“青盲”和“五風內障之青風”的病名，細細分析下來NVG屬于這2個范疇，《針灸甲乙經》中出現“青盲遠視不明”和“青盲無所見”的描述，對其病因病機《秘傳眼科龍木論》曰“蠱久氣郁則熱勝，熱勝則肝之風邪起矣”[67]，明確指出本病病機為氣郁化火，病位在肝，而丹梔逍遙散是典型的理氣瀉火，保肝明目的方藥，現探析丹梔逍遙散對NVG的臨床療效及機制。

1資料與方法

11一般資料選取2015年1月至2017年6月我院收治的新生血管性青光眼患者將56例（56眼），通過隨機數字表法將患者納入對照組及觀察組，每組28例（28眼），對照組中男17例，女11例，平均年齡（5132±841）歲；平均病程（546±135）個月。觀察組中男19例，女9例，平均年齡（5273±774）歲；平均病程（553±142）個月。2組一般資料比較，差異無統計學意義（P>005），具有可比性。

12診斷標準1）西醫診斷標準：參照2013年人民衛生出版社的《眼科學》第八版制定本研究的西醫診斷標準。2）中醫診斷標準：參考2012年版中國中醫藥出版社的《中醫眼科學》和1994年中管局的《中醫病證診斷療效標準》中關于氣郁化火型青風內障的相關診斷標準制定[810]。

13納入標準1）符合上述西醫診斷標準和中醫氣郁化火型青風內障者；2）年齡為40～65歲者；3）裂隙燈顯微鏡下檢查可見虹膜新生血管，眼壓大于280 kPa（21 mmHg）者；4）患者經院倫理委員會批準，并簽署知情同意書者。

14排除標準1）不符合本研究中西醫診斷標準，年齡小于45歲者大于65歲者；2）患有原發性青光眼、眼球萎縮、視網膜脫落、外傷或視力嚴重降低無感光者；3）曾行其他眼內手術、視網膜手術、激光治療者；4）合并肝腎、心血管等臟器重大疾病、精神障礙、手術禁忌證者。

15脫落與剔除標準1）在治療期間出現藥物過敏或其他并發癥者；2）因故中途退出治療者；3）隨訪時失聯者。

16治療方法

1）對照組：對照組患者均以玻璃體腔內注射Lucentis進行治療，在進行注射前使用布林佐胺滴眼液（H20100212，Alcon Laboratories）降低眼壓，左氧氟沙星滴眼液清潔眼球，術前1 h使用復方托吡卡胺滴眼液（Santen Pharmaceutical Co，H20110093）散瞳后，讓患者取仰臥位平躺于手術臺上，在常規消毒麻醉后使用開瞼器開瞼，使用1 mL注射器在睫狀體平坦部（角膜緣后35 mm）穿刺進入玻璃體，將Lucentis注射液（Novartis Pharma Schweiz AG，S20110085）緩慢推入玻璃體腔內，后將紅霉素眼膏均勻涂抹結膜囊，術后常規包眼。

2）觀察組：在對照組治療的基礎上，根據辨證論治，配合丹梔逍遙散使用，具體方藥如下：炒梔子10 g、牡丹皮10 g、茯苓10 g、柴胡12 g、當歸12 g、白芍12 g、白術12 g、薄荷3 g、生姜3 g、甘草6 g。加減：肝火盛者，加龍膽草、黃芩、；氣滯者，加郁金、香附、川芎；小便短赤者加車前子、蘆根；大便秘結者，加瓜蔞、大黃。水煎分早晚溫服，100 mL/次，1次/d，10次1個療程，療程結束時調整相關藥物配伍后繼續服藥，共治療1個月。

2組患者均在治療后進行6個月的隨訪。

17觀察指標

171一般情況檢測1）新生血管檢查：使用裂隙燈顯微鏡觀察2組患者不同階段的虹膜新生血管情況，對其消退、萎縮等情況分別進行記錄。2）眼壓測量：2組患者分別在治療前、治療后和隨訪6個月后進行眼壓的測量，每次均使用相同的眼壓計進行3次測定后取平均值，以降低誤差。3）視力檢測：分別在治療前、治療后和隨訪6個月后，由同一個醫師進行視力的檢測。

172血液指標檢測2組患者在治療前、后和6個月隨訪后，取清晨空腹靜脈血液5 mL，離心10 min后（2 000 r/min），取血清置于EP管內放置于-20 ℃冰箱待測，使用雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗（ELISA）對血清內的血管通透因子（VPF）、白細胞介素6進行檢測，根據酶標儀（AMR100全自動酶標分析儀）檢測出的A值及回歸曲線方程（y=ax2+bx+c）計算VPF、IL6的水平。（VPF、IL6的檢測操作嚴格按照ELISA檢測試劑盒說明進行，試劑盒均購自北京健平九星生物醫藥科技有限公司）。

18療效判定標準根據《中醫病證診斷療效標準》和患者的一般情況進行制定。痊愈：無需使用降眼壓藥物，患者的眼壓小于280 kPa（21 mm Hg），角膜透明恢復情況良好，虹膜新生血管消退，視力恢復正常；顯效：仍需局部使用降眼壓藥物，眼壓控制在279～320 kPa（21～24 mmHg），角膜情況良好，虹膜新生血管基本消退，視力較治療前明顯改善；有效：需使用降眼壓藥物，眼壓控制在320～400 kPa（24～30 mmHg），虹膜新生血管減少，視力較治療前好轉；無效：臨床癥狀改善不明顯或基本無改善，眼壓大于400 kPa（30 mmHg）。

19統計學方法采用SPSS 170統計軟件對數據進行分析，計量資料用（±s）表示，計數資料使用χ2檢驗。組間比較用方差分析；組內比較用t檢驗。以P<005為差異有統計學意義。

2結果

212組治療后臨床療效比較治療后，對照組的治療總有效率為8928%，觀察組的總有效率為9643%，觀察組優于對照組（P<005）。見表1。

3討論

本研究結果顯示，丹梔逍遙散治療NVG的有效率大9643%，有效改善NVG患者的眼壓和視力，其療效分析從中醫學角度剖析中發現，《諸病源候論》記載“青盲者，謂眼本無異，瞳子青白分明，直不見物耳”，多只是對NVG最終的結果進行描述，而《龍樹菩提眼論·綠風內障》對青盲的癥狀進行的詳細的描述“若眼初覺患者，頭微旋，額角偏痛，連眼輪骨及鼻頰骨痛，眼澀，兼有花，睛時痛”，由于歷史科學技術的限制，中醫學并未能對青盲患者進行眼底的研究分析，明確其是否存在新生血管，然而這不影響古代醫家對青盲的病因病機進行歸納總結，《醫學綱目·通治眼病》中指出“青盲，皆由其元府閉塞，而神氣出入升降之通道不利”，由于各種病因如情志所傷，思慮過度等導致的氣郁化火，火動生風，上擾于目；而肝主目，氣機不暢，肝陰無法上達以滋養目，目中脈絡不通，目失所養，日久青盲[1112]。丹梔逍遙散理氣解郁，瀉火保肝正是對癥治療這一氣郁化火病位在肝的良方，方中柴胡味辛苦微寒，辛開苦降，理氣解郁，疏肝明目，微寒瀉火，標本皆治是以為君；牡丹皮、梔子清熱瀉火，《本草綱目》“牡丹皮，滋陰降火，解斑毒”，入肝經滋肝陰降肝火，《神農本草經》“梔子，主五內邪氣”，即心肝脾肺腎五臟邪氣皆可除，瀉肝本之火，助氣機調達；白術、茯苓和甘草，健脾養血，和肝明目，氣郁化火則氣機不暢，郁而致虛，血生氣，氣足推動力強，積郁自散，全方共奏理氣解郁，和肝明目之功[1213]。

研究表明，NVG的形成與血管通透因子（VPF）亦稱血管內皮生長因子有密切關系，因為目前VPF是特異性作用于血管內皮細胞的高親結合型生長因子，使血管內皮細胞處于增殖狀態，由于VPF可誘導內皮細胞穿孔，促進了血管內皮強促分裂素的分泌，進一步有道血管舒張增加血管通透性；同時由于VPF的生物學效應特性，其上調細胞間粘附分子21的表達，增加了新生血管中的炎性反應，加重眼內的病理改變。生理條件下VPF處于低表達水平，而在缺血缺氧組織中，氧濃度起到了關鍵的調節作用，當氧濃度過低時會誘導VPF mRNA的表達成幾十倍迅速增加，啟動轉錄調節機制后，不斷增加的炎性反應遞質，細胞外基質等均使VPF達到一個高表達水平，有研究顯示高表達的VPF促進微血管內皮細胞的有絲分裂增殖，加速新生血管的形成[1416]。而在NVG的炎性反應遞質中以存在微血管系統的IL6（炎前細胞因子）為多見，因為在生理狀態下，眼部血管并沒有增生效應，IL6的表達處于靜止狀態，而當這一平衡被打破的時候，由于增殖和炎性反應的相互作用，IL6表達上調，作用于以淋巴細胞為主的房水中，刺激造血細胞的生長與分化[1719]。本研究結果顯示，丹梔逍遙散治療NVG后VPF和IL6的表達顯著下調，并且隨訪后VPF和IL6的表達較對照組隨訪后低，說明丹梔逍遙散對NVG不僅有近期療效，遠期療效的穩定性也較高。

本研究，我們發現丹梔逍遙散對NVG患者臨床癥狀的改善作用明顯，且從近期和遠期療效看均能有效下調VPF和IL6的表達，有研究顯示VPF和IL6的分泌關系正相關，相互作用，共同參與了NVG的病理生理過程[20]。本研究在丹梔逍遙散結合玻璃體腔內注射Lucentis治療NVG中發現，在結合丹梔逍遙散這一中藥使用后，患者復發率更小。

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