恩替卡韋抗病毒對(duì)TACE治療的HBV DNA陰性乙型肝炎相關(guān)性肝癌的影響

占國(guó)清，譚華炳，李 芳，李儒貴，張薇薇，郭 鵬

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是肝細(xì)胞癌（ hepatocellular carcinoma，HCC）常見(jiàn)的病因之一。研究證實(shí)，慢性HBV感染是HCC發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素[1]。國(guó)內(nèi)指南建議[2]，對(duì)于乙型肝炎相關(guān)性HCC患者，只要檢測(cè)到HBV DNA陽(yáng)性，均應(yīng)選用強(qiáng)效高基因耐藥屏障的核苷（酸）類似物[nucleos（t）ide analogues，NAs]抗 HBV 治療。研究表明，肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transarterial chemoembolization，TACE）可能導(dǎo)致乙型肝炎相關(guān)性HCC患者HBV再激活[3，4]，而應(yīng)用NAs可抑制HBV再激活，對(duì)減少術(shù)后肝衰竭的發(fā)生及預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)起到重要作用[5]。本研究對(duì)23例接受TACE治療的血清HBV DNA陰性的乙型肝炎相關(guān)性HCC患者應(yīng)用恩替卡韋分散片預(yù)防性抗病毒治療，旨在觀察抗HBV治療對(duì)患者病情及預(yù)后的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 2013年1月～2014年12月于湖北

醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院住院接受TACE治療的乙型肝炎相關(guān)性HCC患者45例，男36例，女9例；年齡35～72歲，平均年齡（46.5±8.5）歲。所有患者均符合原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）HBsAg陽(yáng)性 ，HBeAg 陰 性 ；（2）HBV DNA＜100 IU/ml；（3）TACE前1年內(nèi)未應(yīng)用過(guò)抗病毒藥物；（4）術(shù)前未經(jīng)過(guò)任何手術(shù)切除、化療、放療、生物治療等可能影響腫瘤生長(zhǎng)的措施。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）因酒精性、脂肪肝和自身免疫性肝病等病因?qū)е碌母伟唬?）合并丙型肝炎病毒、艾滋病病毒感染；（3）血清轉(zhuǎn)氨酶和/或總膽紅素（TBIL）超過(guò)正常值上限2倍，合并中等量以上腹水或肝功能Child-Pugh評(píng)分為C級(jí)；（4）潛在的心臟和腎臟疾病；（5）門(mén)脈主干瘤栓或腫瘤有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。將45例患者隨機(jī)分為觀察組23例和對(duì)照組22例，兩組在性別、年齡、肝功能Child-Pugh評(píng)分、實(shí)體瘤大小和臨床分期等方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

表1 兩組治療前一般資料（n，±s）比較

表1 兩組治療前一般資料（n，±s）比較

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1.2 TACE治療方法 采用Seldinger技術(shù)，經(jīng)股動(dòng)脈穿刺，超選擇性將導(dǎo)管插入肝固有動(dòng)脈、肝左動(dòng)脈或肝右動(dòng)脈或腫瘤供血?jiǎng)用}，造影進(jìn)一步定位，經(jīng)造影確認(rèn)導(dǎo)管位置正確后，注入絲裂霉素8～10 mg、羥基喜樹(shù)堿10 mg、奧沙利鉑50～150 mg、5-Fu 1.0，與超液態(tài)碘油4～10 ml混合成乳化劑。對(duì)腫瘤直徑超過(guò)5 cm者加用明膠海綿顆粒混合注入。根據(jù)肝功能及肝內(nèi)腫瘤碘油沉積情況，間隔4～6 w重復(fù)行TACE治療1次。于TACE術(shù)前1 w，給予觀察組患者恩替卡韋分散片（正大天晴藥業(yè)公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20100019）0.5 mg，1 次 /d；對(duì)照組未行抗病毒治療。

1.3 檢測(cè) 采用熒光定量PCR法檢測(cè)血清HBV DNA（深圳市匹基生物工程股份有限公司，靈敏度為100 IU/mL）；采用微粒發(fā)光法檢測(cè)血清HBV標(biāo)志物（德國(guó)羅氏公司Cobas e 602）；使用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血生化指標(biāo)。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 參照WHO實(shí)體瘤客觀療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[7]。完全緩解（CR）：腫塊消失；部分緩解（PR）：腫塊縮小＞50%；穩(wěn)定（NC）：腫塊縮小＜25%或腫塊增大＜25%；惡化（PD）：腫塊增大＞25%或出現(xiàn)新的病灶。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，采用 t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)或校正的x2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組TACE術(shù)后血清HBV DNA轉(zhuǎn)陽(yáng)和肝衰竭發(fā)生率比較 兩組TACE術(shù)前血清HBV DNA均＜2 lg IU/mL；在治療24 w末，觀察組血清HBV DNA仍＜2 lg IU/mL，明顯低于對(duì)照組的（4.10±2.86）lg IU/mL（t=3.52，P＜0.01）；觀察組治療后 HBV DNA轉(zhuǎn)陽(yáng)率明顯低于對(duì)照組（x2=4.98，P＜0.05）；兩組術(shù)后肝衰竭發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=1.69，P＞0.05，表2）。

表2 兩組TACE術(shù)后HBV DNA轉(zhuǎn)陽(yáng)和肝衰竭發(fā)生率（%）比較

2.2 兩組肝功能變化情況的比較 在治療12 w和24 w，觀察組患者肝功能指標(biāo)明顯好于對(duì)照組（P＜0.01，表3）。

表3 兩組肝功能指標(biāo)（±s）比較

表3 兩組肝功能指標(biāo)（±s）比較

與對(duì)照組比，①P＜0.05，②P＜0.01

例數(shù) ALT(IU/L) PTA(%) Child-Pugh評(píng)分觀察組 治療前 23 45.62±12.25 56.48±9.72 6.12±1.45 12 w 56.75±20.74② 48.65±8.26① 6.45±1.50 24 w 50.73±18.45② 52.45±9.10② 6.26±1.46②對(duì)照組 治療前 22 44.25±15.64 54.76±9.86 6.06±1.42 12 w 125.78±42.75 42.74±7.42 7.12±1.60 24 w 97.48±30.56 39.56±6.78 7.84±1.65

2.3 兩組近期臨床療效比較 兩組近期療效比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表4）。

表4 兩組近期臨床療效(%)比較

2 .4兩組生存率比較 隨訪發(fā)現(xiàn)，觀察組患者2 a

生存率顯著高于對(duì)照組（x2=4.98，P＜0.05，表5）。

表5 兩組生存率（%）比較

3 討論

在我國(guó)，HBV感染導(dǎo)致的HCC是原發(fā)性肝癌患者的主要類型之一。我國(guó)約90%原發(fā)性HCC患者感染過(guò)HBV[8]。以往認(rèn)為，HCC患者血清HBV DNA復(fù)制常處于被抑制狀態(tài)，無(wú)需進(jìn)行抗病毒治療。多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，合并慢性HBV感染的多種腫瘤患者在進(jìn)行化療時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致HBV再激活，部分患者進(jìn)而加重肝功能損傷，甚至導(dǎo)致肝衰竭的發(fā)生[9，10]。HCC患者在接受外科手術(shù)、放射治療、免疫治療及TACE后也可出現(xiàn)HBV再激活，引起肝功能失代償，影響抗腫瘤治療的實(shí)施和效果，甚至導(dǎo)致死亡[11～13]。因此，HBV再激活及其所致的肝炎是多種腫瘤化療后常見(jiàn)的并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅著感染HBV的腫瘤患者的生存質(zhì)量[14]。對(duì)血清HBV DNA陽(yáng)性的HCC患者在手術(shù)或化療后進(jìn)行抗病毒治療日益受到重視，并被指南所肯定。

目前，對(duì)TACE激活HBV的機(jī)制意見(jiàn)不一。大多學(xué)者認(rèn)為T(mén)ACE作為一種化療手段，對(duì)機(jī)體具有免疫抑制作用，化療藥物破壞機(jī)體的相對(duì)免疫平衡，從而激活HBV復(fù)制。然而，也有學(xué)者認(rèn)為[15]TACE治療后栓塞了腫瘤血管，腫瘤細(xì)胞變性、壞死，減輕腫瘤負(fù)荷，同時(shí)使腫瘤抗原及腫瘤細(xì)胞分泌的免疫抑制因子減少，減輕了對(duì)T淋巴細(xì)胞的抑制作用，機(jī)體的細(xì)胞免疫功能可能恢復(fù)，有利于HBV的清除。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究提示術(shù)前預(yù)防性應(yīng)用NAs藥物可以明顯降低HBV再激活發(fā)生率，改善肝功能及減少腫瘤復(fù)發(fā)，提高生存率。Jang[16]報(bào)道36例HCC患者接受TACE術(shù)前給予拉米夫定治療，僅有1例（2.8%）HBV 再激活，而對(duì)照組37例中有11例（29.7%）術(shù)后HBV再激活，導(dǎo)致肝臟炎癥反應(yīng)。李榮寬等[17]研究顯示HCC患者在TACE術(shù)后HBV激活發(fā)生率為38.5%，周佳美等[18]報(bào)道30例HBV DNA陰性的HCC患者在TACE前1周使用NAs預(yù)防性抗HBV治療，結(jié)果只有3例（10.0%）發(fā)生HBV DNA陽(yáng)轉(zhuǎn)，而對(duì)照組24例TACE前未行抗病毒治療，12例（50%）出現(xiàn)HBV DNA陽(yáng)轉(zhuǎn)。本文觀察組23例中僅2例（8.7%）發(fā)生HBV DNA陽(yáng)轉(zhuǎn)，明顯低于對(duì)照組的8例（36.4%），提示對(duì)于HBV DNA陰性的HCC患者，TACE術(shù)后能導(dǎo)致HBV再激活，而抗病毒治療可以抑制TACE術(shù)后病毒的復(fù)制。

國(guó)內(nèi)外預(yù)防性應(yīng)用NAs抗病毒處理抑制存在HBV感染的HCC患者HBV再激活所致肝臟并發(fā)癥有較多報(bào)道，但相關(guān)研究多限于HBV DNA陽(yáng)性患者，而對(duì)HBV DNA陰性者報(bào)道鮮見(jiàn)。最近國(guó)內(nèi)專家建議，因HBV DNA陰性患者在采用TACE、放射治療、全身化療等可能引起HBV再激活，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血清HBV DNA的變化，如出現(xiàn)陽(yáng)性，可根據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》HBV相關(guān)性肝硬化進(jìn)行長(zhǎng)期NAs治療[2]。拉米夫定在預(yù)防HCC化療后HBV再活動(dòng)方面獲得了良好的效果[16]，并且得到了歐洲肝病指南[19]和美國(guó)肝病指南[20]正式推薦。然而，拉米夫定耐藥率極高，1年耐藥率達(dá)24%，5年耐藥率高達(dá)65%，這就要求選用速效低耐藥屏障的藥物，如恩替卡韋或替諾福韋，進(jìn)行規(guī)范化抗病毒治療，并在抗病毒治療期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血清HBV DNA變化，及時(shí)發(fā)現(xiàn)病毒突破[21]。本文對(duì)23例接受TACE術(shù)的血清HBV DNA陰性的HCC患者應(yīng)用恩替卡韋預(yù)防性抗HBV治療，結(jié)果顯示，觀察組患者肝功能指標(biāo)較對(duì)照組明顯改善，血清HBV DNA水平較對(duì)照組明顯降低。治療24 w，觀察組血清ALT、HBV DNA水平及Child-Pugh評(píng)分均明顯低于對(duì)照組，PTA 水平明顯高于對(duì)照組（均P＜0.01）。在觀察期間，對(duì)照組有4例因HBV再激活導(dǎo)致肝衰竭發(fā)生，觀察組無(wú)一例發(fā)生肝衰竭。在臨床近期療效方面，觀察組有效率稍高于對(duì)照組，但兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。觀察組2 a生存率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。

本研究表明，TACE能引起HBV感染HCC患者HBV再激活，術(shù)前使用恩替卡韋預(yù)防性抗病毒治療可以抑制HBV DNA轉(zhuǎn)陽(yáng)，改善肝功能。

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