Gilbert綜合征2例報(bào)道

張傳朓，張繼平

Gilbert綜合征是一種遺傳性非結(jié)合性高膽紅素升高性疾病，是臨床上最為常見的一種先天性黃疸。近年，從組織病理學(xué)和基因水平診斷該病增多。現(xiàn)就近期我院經(jīng)肝組織病理學(xué)和基因檢測(cè)確診的2例患者的臨床資料進(jìn)行分析，并復(fù)習(xí)了有關(guān)文獻(xiàn)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例摘要

例1女，36歲。因“反復(fù)眼黃、尿黃、皮膚黃36年”于2016年6月15日入院。緣于出生后即被發(fā)現(xiàn)眼黃、皮膚黃，尿黃，飲食等日常生活如常，無皮膚瘙癢。生長(zhǎng)發(fā)育正常，尿黃因過度勞累或熬夜后加重，經(jīng)休息后緩解。多次在多家醫(yī)院就診，檢查提示總膽紅素（TBIL）波動(dòng)于120～150μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）正常，未明確診斷，常規(guī)治療無好轉(zhuǎn)。10年前，妊娠時(shí)血清TBIL升高至250 μmol/L，分娩后恢復(fù)至以前水平。患者親屬中無類似癥狀者。體檢：鞏膜、皮膚中度黃染，未見肝掌、蜘蛛痣，腹平坦、肝脾未觸及，肝區(qū)無叩痛。化驗(yàn)：TBIL 153.9μmol/L，IBIL67.0 μmol/L，血清 HBsAg、HBV DNA、抗 -HCV、HCV RNA、抗 -HIV、抗 HAV-IgM、抗HEV-IgM、抗CMV-IgM、抗EBV-IgM、常見自身抗體均陰性。骨髓穿刺檢查、血常規(guī)、尿常規(guī)、血清甲胎蛋白、凝血功能和其他生化指標(biāo)均無明顯異常。上腹部CT檢查無明顯異常。肝穿刺活組織檢查標(biāo)本送廣州金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心病理科檢查，發(fā)現(xiàn)肝小葉結(jié)構(gòu)存在，部分匯管區(qū)輕微擴(kuò)大，未見炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。區(qū)域性毛細(xì)膽管輕度擴(kuò)張，淤膽性色素顆粒有圍繞毛細(xì)膽管現(xiàn)象（圖1～3），將外周血送往北京宏微特斯生物科技有限公司行基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)患者尿苷葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶基因突變點(diǎn)位于啟動(dòng)子上游PBREM-3263（-3279）以編碼區(qū)外顯子EX0N1上的GGAAGA Gly71Arg（表1），最終確診為Gilbert綜合征。

圖1 肝組織病理學(xué)表現(xiàn) 光鏡下，肝小葉結(jié)構(gòu)存在，部分匯管區(qū)輕微擴(kuò)大，未見炎性細(xì)胞浸潤(rùn)（HE，200×）

圖2 肝組織病理學(xué)表現(xiàn) 光鏡下，肝細(xì)胞輕微水腫，部分略呈毛玻璃樣，可見糖原核肝細(xì)胞，中央靜脈周圍肝細(xì)胞內(nèi)少量淤膽性色素顆粒（HE，200×）

圖3 肝組織超微結(jié)構(gòu)改變 電鏡下，肝細(xì)胞腫脹，部分滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)輕度擴(kuò)張。部分肝細(xì)胞內(nèi)可見少量淤膽性色素顆粒，區(qū)域性毛細(xì)膽管輕度擴(kuò)張，淤膽性色素顆粒有圍繞毛細(xì)膽管現(xiàn)象。肝竇內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，竇周偶見星狀細(xì)胞。肝細(xì)胞間及Disse間隙未見束狀膠原纖維沉積

表1 基因檢測(cè)圖譜

例2男，30歲。因“眼黃、尿黃、皮膚黃7年”于2016年5月30日就診我院。緣于2009年春無明顯誘因下出現(xiàn)眼黃、尿黃、皮膚黃，血清TBIL最高時(shí)達(dá)75.0μmol/L，尿黃可因過度勞累、飲酒或熬夜后加深，經(jīng)休息后減輕。就診我院時(shí) TBIL 64.3 μmol/L，IBIL 45.2 μmol/L，MRCP、腹部彩超提示：脾腫大（厚約62 mm），其他發(fā)病情況類似例1。患者為獨(dú)子，父母及其他親屬無類似情況。肝穿刺組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肝小葉結(jié)構(gòu)存在，未見炎性反應(yīng)，中央靜脈周圍肝細(xì)胞內(nèi)少量淤膽性色素顆粒，普魯士藍(lán)染色可見Kupffer細(xì)胞內(nèi)少許鐵顆粒，肝細(xì)胞內(nèi)可見多少不一的淤膽性色素顆粒，區(qū)域性毛細(xì)膽管擴(kuò)張（圖4～7）。基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)患者基因突變點(diǎn)位于啟動(dòng)子上游PBREM-3263（-3279，表2）。最終確診為Gilbert綜合征。

圖4 肝組織病理學(xué)表現(xiàn) 光鏡下，肝小葉結(jié)構(gòu)存在，匯管區(qū)未見擴(kuò)大，未見炎性反應(yīng)（HE，200）

圖5 肝組織病理學(xué)表現(xiàn) 肝細(xì)胞損傷不明顯，中央靜脈周圍肝細(xì)胞內(nèi)少量淤膽性色素顆粒（HE，200×）

圖6 肝組織病理學(xué)表現(xiàn) 可見肝細(xì)胞內(nèi)少量淤膽性色素顆粒，Kupffer細(xì)胞內(nèi)少許鐵顆粒（普魯士藍(lán)染色，200×）

圖7 肝組織超微結(jié)構(gòu)改變 肝細(xì)胞腫脹，部分肝細(xì)胞間隙稍增寬，少數(shù)肝細(xì)胞間可見微絨毛結(jié)構(gòu)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)明顯擴(kuò)張，個(gè)別肝細(xì)胞內(nèi)偶見髓鞘樣小體，線粒體腫脹、增大，增大的線粒體內(nèi)可見結(jié)晶體。肝細(xì)胞內(nèi)可見多少不一的淤膽性色素顆粒，區(qū)域性毛細(xì)膽管擴(kuò)張。肝竇內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，偶見星狀細(xì)胞。區(qū)域性Disse間隙有少量束狀膠原纖維沉積

表2 基因檢測(cè)圖譜

2 討論

Gilbert綜合征于1901年由法國(guó)學(xué)者Gilbert和Lereboulle首次報(bào)道，以慢性、間歇性、輕度高非結(jié)合型膽紅素升高為特征，無明顯溶血依據(jù)和其他肝臟疾病表現(xiàn)。本病在西方國(guó)家很常見，據(jù)稱發(fā)病率達(dá)2%～19%[1-3]。我國(guó)尚缺乏大數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)資料，但從臨床實(shí)踐看，本病在我國(guó)并不少見。本病多于15～30歲發(fā)病，也有自小或成年期發(fā)病，男性多見，男女比例為4:1[1-3]，多有家族史。本病起病隱匿，多無明顯癥狀，常因眼黃或體檢意外發(fā)現(xiàn)膽紅素升高，少數(shù)患者可能有輕度乏力、納差或肝區(qū)不適，其程度與黃疸深度無關(guān)，可能為焦慮等精神因素所致。劇烈運(yùn)動(dòng)、勞累、饑餓、創(chuàng)傷、感染，或者妊娠可能為誘因?qū)е曼S疸加重，除黃疸外，無其他陽(yáng)性體征。

Gilbert綜合征肝組織病變輕微，肝小葉結(jié)構(gòu)基本保存，肝板排列整齊。匯管區(qū)及小葉內(nèi)少見炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，匯管區(qū)少見擴(kuò)大及纖維化，中央靜脈周圍肝細(xì)胞內(nèi)可見較細(xì)的棕褐色色素顆粒沉積。電鏡下，可見肝細(xì)胞腫脹，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)明顯擴(kuò)張，線粒體腫脹、增大。肝細(xì)胞內(nèi)可見多少不一的淤膽性色素顆粒，區(qū)域性毛細(xì)膽管擴(kuò)張，淤膽性顆粒多分布在毛細(xì)膽管周圍。肝竇內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，偶見星狀細(xì)胞。區(qū)域性Disse間隙有少量束狀膠原纖維沉積。本文2例患者肝組織病理學(xué)表現(xiàn)符合以上特征。

Gilbert綜合征是一個(gè)遺傳性疾病，遺傳方式為常染色體隱性遺傳和常染色體顯性遺傳（不完全外顯）。本病的發(fā)病原因是位于染色體2q37位點(diǎn)的膽紅素尿苷葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶基因（UTG1A1基因）發(fā)生缺陷，導(dǎo)致B-UGT表達(dá)下降。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，對(duì)Gilbert綜合征人群UGT1酶活性低下遺傳背景已有較多的了解，Sampietro et al[4]研究顯示UTG1酶基因在啟動(dòng)子區(qū)的TATA-BOX發(fā)生變異。Clarke[5]進(jìn)一步研究表明是UGT1外顯子上游TATA啟動(dòng)子區(qū)一個(gè)TA堿基對(duì)的插入。Jansen P[6]經(jīng)過對(duì)UGT1啟動(dòng)子區(qū)基因測(cè)序，發(fā)現(xiàn)正常人群?jiǎn)?dòng)子區(qū)基因?yàn)榧兒献樱?/6TA重復(fù)，Gilbert綜合征突變?yōu)?/7TA重復(fù)的雜合子。Debinski H[7]采用免疫組化檢測(cè)技術(shù)在蛋白水平顯示肝小葉內(nèi)UGT1酶染色強(qiáng)度比正常對(duì)照明顯降低。通過遺傳篩查尋找出致病基因位點(diǎn)，針對(duì)臨床不明原因的黃疸患者進(jìn)行基因篩查，可確診本病，同時(shí)可與其他黃疸性疾病進(jìn)行鑒別，對(duì)該病的預(yù)后判斷有重要意義。

Gilbert綜合征應(yīng)與以下常見病鑒別。（1）Dubin-Johnson綜合征：除黃疸外，大多數(shù)伴有腹痛、乏力、惡心、嘔吐等癥狀，肝腫大、肝區(qū)壓痛。口服膽囊造影常不顯影或很淡。肝組織病理學(xué)表現(xiàn)可見小葉結(jié)構(gòu)正常，唯一的特征為肝細(xì)胞內(nèi)有很多大小不等的棕色素顆粒，以小葉區(qū)最為顯著，此色素被認(rèn)為是脂褐素和黑色素，系腎上腺素代謝物的多聚體。該病也是一種遺傳性疾病，染色體10q23-q24上MRP2基因有多種變異；（2）慢性膽汁淤積型藥物性肝損傷：有藥物接觸史，黃疸呈持續(xù)性，病理學(xué)上可見膽管損傷，伴或不伴膽管硬化或缺失，匯管區(qū)周圍膽鹽沉積，銅沉積，匯管區(qū)纖維化[8]；（3）原發(fā)性膽汁性肝硬化：多見于中老年女性，常伴疲乏和皮膚瘙癢，病理學(xué)表現(xiàn)為進(jìn)行性、非化膿性、破壞性肝內(nèi)小膽管炎，可發(fā)展至肝硬化，血清抗線粒體抗體（AMA）陽(yáng)性，尤其是AMA-M2亞型陽(yáng)性對(duì)本病診斷具有很高的敏感性和特異性[9]；（4）原發(fā)性硬化性膽管炎：多見于中年男性，部分合并潰瘍性結(jié)腸炎，膽管造影典型表現(xiàn)為膽管不規(guī)則、多發(fā)性局部狹窄和擴(kuò)張，膽道明顯狹窄伴正常擴(kuò)張段形成串珠樣改變[10]。

Gilbert綜合征預(yù)后良好，不影響生活和工作，對(duì)壽命亦無影響[11]，多無需治療。本病早期診斷更有意義，可避免被誤診為肝細(xì)胞性黃疸、梗阻性黃疸或溶血性黃疸等，有些患者甚至輾轉(zhuǎn)多家醫(yī)院治療，增加患者經(jīng)濟(jì)及心理負(fù)擔(dān)[12-14]。應(yīng)給患者進(jìn)行健康教育，消除心理障礙，注意避免可能的誘因，加重病情。

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