左炔諾孕酮宮內緩釋系統對子宮內膜增生患者子宮內膜VEGF的影響

張璐+周琦

[摘 要] 目的：探討左炔諾孕酮宮內緩釋系統對子宮內膜增生患者子宮內膜血管內皮生長因子（VEGF）的影響。方法：選擇2015年6月至2015年12月于我院確診為子宮內膜增生的患者96例。所有患者均放置左炔諾孕酮宮內緩釋系統，比較治療前、放置后3個月、6個月、12個月患者的月經模式、血紅蛋白水平、子宮內膜厚度的變化，并分別于治療前、6個月、12個月時間點宮腔鏡下診斷性刮宮取患者子宮內膜組織，采用免疫組織化學染色法檢測子宮內膜VEGF的表達水平。結果：患者治療后月經量顯著減少，自3個月開始3個觀察時點血紅蛋白水平明顯高于治療前，差異有統計學意義，p<0.05，自6個月開始患者血紅蛋白水平恢復至正常水平；患者6個月、12個月時間點子宮內膜厚度明顯小于治療前，差異有統計學意義，p<0.05；6個月、12個月時間點患者子宮內膜腺上皮細胞和間質細胞VEGF的表達逐漸減少且均低于治療前，差異均有統計學意義，p<0.05。結論：左炔諾孕酮宮內緩釋系統能夠通過抑制子宮內膜VEGF的表達抑制子宮內膜增生，減少患者月經周期的出血量。

[關鍵詞] 左炔諾孕酮宮內緩釋系統；子宮內膜增生癥；血管內皮生長因子；免疫組化

中圖分類號：R711 文獻標識碼：A 文章編號：2095-5200（2017）03-041-03

DOI：10.11876/mimt201703018

子宮內膜增生（endometrial hyperplasia，EH）癥狀之一是患者月經異常，常表現為陰道不規則出血 、月經稀發或閉經一段時間后出現大量陰道出血[1]，長期或大量出血可能導致貧血、繼發盆腔感染[2]。根據子宮內膜腺體形態及腺上皮細胞是否有異型性可分為單純性增生、復合性增生和非典型增生[3]，與患者子宮內膜長期持續受雌激素刺激而缺乏孕激素拮抗有關[4]。單純性增生、復合性增生為良性病變，首選藥物治療，孕激素是其主要使用藥物[5-6]。左炔諾孕酮宮內緩釋系統（levonorgestrel-relesing intrautenine system， LNG-IUS）是一種新型激素宮內避孕系統，通過向宮腔內持續釋放左炔諾孕酮而達到避孕的目的，近年來有研究表明LNG-IUS對月經出血過多、子宮腺肌癥、子宮內膜增生癥等婦科疾病有良好的治療效果，本研究著重探討LNG-IUS對患者子宮內膜血管內皮生長因子（Vascular endothelial growth factor， VEGF）的影響，為其應用于EH的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年1月—2015年6月于我院確診為子宮內膜增生的患者96例，已婚已育，年齡26～50歲，平均年齡為35.6歲，病程1～12年，臨床癥狀為月經量過多、時間延長及不規則陰道出血，其中單純性子宮內膜增生76例，復合性子宮內膜增生20例，所有患者均未絕經并均經病理檢查確診為子宮內膜增生。排除子宮內膜息肉，子宮肌瘤、婦科惡性腫瘤、凝血功能障礙、自身免疫系統疾病、血液系統疾病及肝腎功能異常的患者，治療前均未使用任何激素類藥物治療，宮腔內未放置節育器且無放置禁忌癥。本研究經我院倫理委員會批準且所有患者簽署知情同意書。

1.2 方法及觀察指標

按照操作指南，在患者月經干凈后的第3～7天放置LNG-IUS，并經B超確定其位置。

隨訪一年，在治療前、放置3個月、放置6個月、放置12個月時詳細詢問病史了解月經模式（月經周期、月經持續時間、月經量等），抽取外周靜脈血檢測血紅蛋白水平，經陰道彩超了解患者子宮內膜厚度的變化，并分別于治療前、6個月、12個月時間點宮腔鏡下診斷性刮宮取患者子宮內膜組織，40%的甲醛溶液固定，石蠟包埋切片，進行免疫組織化學染色，觀察子宮內膜腺上皮細胞和間質細胞VEGF表達。按照組織化學評分法（H-score）評估表達程度，具體如下：隨機選取5個高倍鏡視野（×400）對每張切片進行觀察，每個視野中每100個細胞中陽性細胞數平均值為陽性細胞百分率，根據計算公式得出相應分數。

1.3 統計學方法

采用SPSS19.0統計學軟件進行統計學分析，計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗或方差分析，p<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 放置后不同時間點患者月經模式的變化

如表1所示，隨著時間的延長，患者放置LNG-IUS后月經量顯著減少，月經模式表現為出血時間延長的患者逐漸減少，表現為閉經和月經稀發的患者逐漸增多。至12個時35例患者月經規律。

2.2 血紅蛋白水平和子宮內膜厚度的變化

治療后各時點患者血紅蛋白水平明顯高于治療前，差異有統計學意義，p<0.05，自6個月開始患者血紅蛋白水平恢復至正常水平；患者治療后子宮內膜厚度均變薄，平均子宮內膜厚度明顯小于治療前，差異有統計學意義，p<0.05，見表2。

2.3 子宮內膜VEGF表達的變化

治療后6、12個月患者VEGF表達低于治療前，隨著放置時間的延長患者子宮內膜腺上皮細胞和間質細胞VEGF的表達逐漸減少，與治療前相比，差異均有統計學意義，p<0.05，見表3。

3 討論

血管內皮生長因子（VEGF）是血管生成的重要調節因子之一，子宮內膜血管調節因子則參與子宮內膜血管形成以及血管穩定性的調控[7]。VEGF是一種特異性的內皮細胞有絲分裂原，通過結合于血管內皮細胞表面的受體來調控內皮細胞有絲分裂，不僅促進內皮細胞的增殖而且增加毛細血管內皮細胞的通透性[8-9]。子宮內膜長期受雌激素過度刺激時，VEGF表達增加，不僅引起血管內皮細胞釋放的前列腺素和一氧化氮增加，降低血管的收縮能力，引起血管擴張，而且使基質金屬蛋白酶的表達增加，破壞血管內皮細胞的完整性、增加血管脆性；同時過量VEGF促進組織型纖溶酶原激活劑的產生，引起凝血功能紊亂[10-12]。因而引起患者月經量過多、時間延長及不規則陰道出血等月經模式的改變。

有研究表明雌激素可以直接調控子宮內膜VEGF表達，促進子宮內膜毛細管增生、血管通透性增加以及血管舒張，引起局部血流量增加，繼而促進子宮內內膜生長[13-14]。LNG-IUS可以持續向宮腔內釋放左炔諾孕酮，直接作用于子宮內膜，使子宮內膜腺體萎縮、間質水腫蛻膜化，導致患者月經量減少，治療雌激素過高引起的婦科疾病[15]。因此，本研究中放置LNG-IUS后患者子宮內膜腺上皮細胞和間質細胞VEGF的表達逐漸減少且均低于放置前，差異有統計學意義。而本研究中患者3個月～12個月時間點子宮內膜厚度明顯小于治療前，則可能是由于子宮內膜VEGF表達受到抑制，子宮內膜血管舒張能力和通透性發生改變，降低了血管的血流量，進而抑制了子宮內膜的增生[16]。由于子宮內內膜增生受到抑制，子宮內膜變薄，同時血管內皮細胞的完整性、血管脆性以及凝血功能由于VEGF的抑制也發生了改變，因此患者放置LNG-IUS后月經量顯著減少，表現為月經出血時間延長的患者逐漸減少，表現為閉經和月經稀發的患者逐漸增多。由于患者月經模式的改善，失血量也相應減少，血紅蛋白水平也會逐漸增加直至恢復到正常水平。

綜上，LNG-IUS能夠通過抑制子宮內膜VEGF的表達抑制子宮內膜增生，減少EH患者月經周期的出血量。

參 考 文 獻

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