阿托伐他汀對冠脈粥樣斑塊和血管內皮功能的影響

孫志明

【摘要】 目的：通過阿托伐他汀在不穩定型心絞痛患者中的應用，觀察其對血脂、血管內皮生長因子（VEGF）和一氧化氮（NO）的影響。方法：選擇不穩定型心絞痛患者36例，所有患者在常規治療基礎上，均口服阿托伐他汀40 mg/d，連用8周后，檢測血清血脂、VEGF和NO水平，比較治療前后的變化。結果：阿托伐他汀治療8周后患者TC、LDL-C、TG水平較治療前明顯降低，差異有統計學意義（P<0.01）；HDC-C、VEGF和NO水平較治療前明顯升高，差異有統計學意義（P<0.01）。結論：阿托伐他汀在不穩定型心絞痛治療中，不僅具有降脂作用，更重要的是能穩定粥樣斑塊及對血管內皮功能的改善和保護作用。

【關鍵詞】 阿托伐他??； 血管內皮功能； 血管內皮生長因子； 一氧化氮

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2016.35.001 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2016）35-0001-03

【Abstract】 Objective：To observe the effect on blood lipids，vascular endothelial growth factor（VEGF） and nitric oxide（NO） by the application of Atorvastatin in patients with unstable angina.Method：36 patients with unstable angina were selected.In conventional treatment，all patients were oral Atorvastatin 40 mg/d. the serum lipids，VEGF and NO levels were detected in patients after they last 8 weeks.Result：After Atorvastatin treatment for 8 weeks，the values in patients with TC，LDL-C，TG had been significantly reduced compared with that before treatment，and the values in patients with HDC-C，VEGF and NO had been significantly increased compared with that before treatment.The differences were statistically significant（P<0.01）.Conclusion：In the treatment of unstable angina pectoris，Atorvastatin in the treatment of unstable angina，not only has a lipid-lowering effect，more importantly，it has a stable plaque，improvement and the protective effect on vascular endothelial function.

【Key words】 Atorvastatin； Vascular endothelial function； Vascular endothelial growth factor； Nitric oxide

First-authors address：Ningwu Hospital of Traditional Chinese Medicine，Ningwu 036700，China

冠脈粥樣硬化時在多種致病因素作用下，動脈壁尤其是內中膜發生脂質、復合碳水化合物和血液成分的灶狀沉積，平滑肌細胞增生和膠質纖維增多，同時伴有壞死及鈣化等一系列病理改變[1]。阿托伐他汀是近年來合成的組織選擇性β羥β甲基戊二酸單碳輔酶還原酶抑制劑，其防治冠脈粥樣硬化的作用機制除能調節血脂外，還與血管內皮功能的改善密切相關。本研究通過對不穩定型心絞痛患者使用阿托伐他汀治療前后的血清血脂、血管內皮生長因子（VEGF）和一氧化氮（NO）水平的檢測，闡述他汀類藥物在防治冠脈粥樣硬化、穩定粥樣斑塊及對血管內皮功能的重要作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇不穩定型心絞痛患者36例，其中男23例、女13例，年齡39～71歲，平均（60±12）歲。不穩定型心絞痛診斷標準：近48 h內有靜息或自發性心絞痛發作至少1次，但無心肌壞死的心肌酶學改變，同時伴有心電圖S-T段壓低或T波低平，雙向、倒置等改變；血脂異常：血清總膽固醇（TC）>5.2 mmol/L?；颊吲懦龢藴剩汉喜⑿陌昴げ?、各型心肌病、心力衰竭；合并有糖尿病、血液病、自身免疫性疾病；合并急性或慢性感染性疾??；合并嚴重肝、腎疾病者。

1.2 給藥方法

所有患者在常規治療基礎上，均口服阿托伐他汀40 mg/d（北京紅惠生物制藥股份有限公司生產），連用8周。

1.3 觀察指標及檢測方法

觀察指標：所有患者均在治療前及治療8周后分別測定TC、TG、LDL-C、HDL-C、VEGF、NO各項指標。

檢測方法：治療前及治療8周后分別采集患者清晨空腹肘靜脈血5 ml，1000 r/min離心取上清液進行檢測。用全自動生化儀及配套試劑（OlympusAU5400）檢測血清TC、TG、LDL-C、HDL-C；VEGF采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法測定；NO采用硝酸還原酶法測定。試劑盒購自南京建成生物工程所。

1.4 統計學處理

所得數據采用SPSS 16.0軟件系統進行統計分析，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用字2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后血脂水平比較

治療8周后血清TC、LDL-C、TG水平均明顯降低，HDL-C水平升高，與治療前比較差異有統計學意義（P<0.01），見表1。

2.2 治療前后血清VEGF和NO水平比較

治療8周后血清VEGF和NO水平均明顯升高，與治療前比較差異均有統計學意義（P<0.01），見表2

3 討論

冠狀動脈性心臟病發病原因是由于脂質代謝異常，血液中脂質沉積于動脈內膜上，使得動脈內膜上的脂質堆積形成粥樣脂質斑塊，稱為動脈粥樣硬化病變[2]。已有研究證明動脈粥樣硬化斑塊破裂是不穩定型心絞痛（UAP）的主要病理生理機制。斑塊破裂，血小板膜糖蛋白Ia受體與暴露的膠原結合，血小板被激活，致使血小板發生聚集后與纖維蛋白結合，形成富含血小板的血栓，部分阻塞冠狀動脈，從而引起心肌缺血發作[3]。斑塊的成分及纖維蛋白等激活凝血機制生成纖維蛋白，而后者可以進一步穩定血栓。有些UAP好轉患者冠狀動脈造影血管狹窄雖然小于50%，但卻有斑塊破裂，斑塊破裂與病變的類型有關，而不是與狹窄程度相關，破裂的部位多于斑塊與正常冠狀動脈組織交界處。血管內皮細胞功能損傷使血管內皮舒張因子（EDRF）及前列環素（PGI2）生成減少，血栓素A2（TXA2）、血管內皮收縮因子及血管緊張素Ⅱ增多，致使血管痙攣，動脈粥樣硬化病變進展均可加重病情[4]。他汀類藥物治療冠脈血管病變能使心血管病事件減少，這可能是通過降低血清膽固醇特別是（LDL-C）水平后，減少斑塊內脂質含量等機制達到斑塊穩定及動脈粥樣硬化病變進展減慢。近年的一些研究則提示，急性冠脈血管病變早期使用他汀類藥物能在較短事件內（例如30 d左右）就能減少臨床事件的發生。這是因為不穩定性冠脈血管病變的病理生理機制及致急性事件的損害進展速度都明顯不同于穩定性冠脈血管病變，他汀類藥物的調脂作用無疑是非常重要的[5]。調整血清膽固醇水平在較短時間內使冠脈病變患者受益，通過降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）或者升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），就能夠減輕由血清脂蛋白膽固醇異常而導致的動脈粥樣硬化，早期治療在較短時間內就有效的原因是因為他汀類藥物具有多方面的血管壁直接保護作用，包括改善內皮功能、降低血小板血栓形成傾向，以及減輕冠脈血管病變部位的炎癥反應，這在冠脈病變的發生發展中起著十分重要的作用。內皮功能異常時一氧化氮生成減少會增加血栓形成的危險；反之，內皮功能改善后一氧化氮能直接抑制冠狀動脈的炎癥反應[6]。降低膽固醇能有效地改善冠脈血管內皮功能，血小板與斑狀破裂部位血管壁相互作用決定了冠脈病變是否發生及其嚴重程度，高膽固醇血癥增加了血栓形成的危險，血脂異常在動脈粥樣硬化及粥樣斑塊形成的發生發展中起著重要作用，而阿托伐他汀治療能有效地降低這種危險[7]?，F已明確他汀類藥物的調脂作用及產生臨床效應的作用機制主要是他汀類藥物有多向性效應，包括對細胞功能（血管平滑肌細胞的遷移、增生、分化）、氧化過程、炎癥、凝血和血管運動活性等。這些效應或者直接經LDL-C下降或在分子水平的直接效應，并被認為是他汀類藥物治療心血管病早得益的原因[8]。LDL-C的增高與不穩定型心絞痛發病呈正相關。阿托伐他汀能競爭性地抑制肝細胞膽固醇（TC）的生物合成和儲存，而致肝細胞內的TC減少，即反饋調節干細胞表面低密度脂蛋白（LDL）受體活力，促進低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）從血漿中清除，從而能明顯地降低血中TC、LDL-C水平，有效降低血中TG水平，不同程度升高HDL-C。通過本組應用阿托伐他汀治療8周后，不穩定型心絞痛患者血清TC、TG、LDL-C均明顯下降，HDL-C均有所升高，與治療前比較差異有統計學意義（P<0.01），說明阿托伐他汀具有良好的血脂調節效用，有延遲動脈粥樣硬化及粥樣斑塊發生發展的作用。

不穩定型心絞痛的發病機制主要與血管內皮損傷等因素造成動脈粥樣硬化斑塊不穩定及繼發血栓形成有關[9]。血管內皮細胞能分泌、釋放包括血管內皮生長因子（VEGF）和一氧化氮（NO）等多種血管活性物質，對血管起調節作用。VEGF有利于動脈粥樣硬化致心肌缺血的緩解和改善缺血后的血流。內皮祖細胞（EPC）可以促進受損血管內皮修復和血管新生，改善心臟功能，血管內皮受損后，EPC功能低下，血管內皮修復受抑制血管新生受阻。阿托伐他汀可通過磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B通道上調EPC數量，增加其增殖、黏附、遷移功能，促進損傷血管平滑肌細胞表達VEGF，VEGF分泌增加進而促進EPC動員、分化，加速內皮修復。應用阿托伐他汀后能夠促進血管內皮細胞分泌VEGF，從而加速血管內皮修復，加快缺血區血管新生，改善冠脈血液循環。

血管內皮細胞在基礎狀態下，內皮細胞不斷合成和釋放NO，NO直接作用于血管平滑肌細胞，使阻力血管保持適當能力，維持血管舒張狀態，保持血壓穩定。NO可保護血管內皮細胞，當內皮細胞功能不全時，NO合成和釋放障礙，或NO在內皮和平滑肌彌散障礙，或L-Arg合成不足或分解過度時，這種依賴血管舒張作用減弱，在動脈硬化或傾向硬化的血管內皮細胞的功能和形態異?？赡芤騈O釋放減少，血管收縮物質-內皮素釋放增加，使血管平滑肌細胞過度分裂、增殖，并向內膜下遷移，血管痙攣收縮，血管壁增厚，管腔變狹，引起和加重動脈硬化和粥塊形成[10]。NO還具有抑制纖維蛋白原和血小板結合能力，能抑制血小板粘附于損傷內皮，可抑制炎性因子大量生成與分泌，阻止大量C反應蛋白生成，促進粥樣斑塊的穩定。NO合成是由內皮型NO合酶（eNOS）催化的，阿托伐他汀可提高eNOS活性，增加NO合成，同時eNOS又促進半胱氨酸、精氨酸的氨胍基轉變為NO，使NO釋放增加，從而有效地調節血流，改善心肌灌注，保護血管內皮功能穩定并且降低粥樣斑塊形成。

阿托伐他汀除具有調節血脂的作用外，還可以延緩動脈硬化進度，減輕粥樣斑塊發生發展，增強粥樣斑塊穩定，促進血管內皮功能，因此在心血管疾病防治中具有極其重要的臨床意義。

參考文獻

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（收稿日期：2016-08-15）