重組人血管內皮抑制素聯合肝動脈化療栓塞治療中晚期肝癌療效及對MIF和VEGF水平的影響

李淑敏,范　建

(河北省邯鄲市傳染病醫院，河北 邯鄲 056001)

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重組人血管內皮抑制素聯合肝動脈化療栓塞治療中晚期肝癌療效及對MIF和VEGF水平的影響

李淑敏,范建

(河北省邯鄲市傳染病醫院，河北 邯鄲 056001)

[摘要]目的觀察重組人血管內皮抑制素聯合肝動脈化療栓塞(TACE)治療中晚期肝癌的臨床療效及對血清中巨噬細胞移動抑制因子(MIF)和血管內皮生長因子(VEGF)水平的影響。方法將60例中晚期肝癌患者隨機分為實驗組和對照組，2組均行TACE治療，實驗組術中同時動脈注入恩度。觀察2組術前及術后3，7，21 d血清MIF和VEGF水平，統計2組臨床療效及不良反應發生情況。結果2組治療后3 d血清MIF和VEGF水平均明顯高于術前(P均<0.05)，治療后7，21 d則逐漸降低，明顯低于術前及治療后3 d(P均<0.05)，且實驗組同期各指標水平均明顯低于對照組(P均<0.05)。實驗組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)，2組不良反應發生情況比較差異無統計學意義(P>0.05)。結論恩度聯合TACE治療中晚期肝癌近期療效更確切，可明顯降低血清MIF和VEGF水平，具有一定的實用價值。

[關鍵詞]中晚期肝癌；巨噬細胞移動抑制因子；血管內皮生長因子；肝動脈化療栓塞;重組人血管內皮抑制素

肝癌是世界最常見的惡性腫瘤之一，位居全球惡性腫瘤發病率男性第5位，女性第8位，已成為全球第3位殺手。因其惡性程度高、治療困難、惡化速度快、生存時間短等特點，一直被視為“癌中之王”[1]。肝癌作為一個血液供應豐富的實體腫瘤，瘤組織生長迅速，極易復發、轉移，這與肝臟本身強大的血管生成能力密切相關[2]。肝動脈化療栓塞(TACE)能夠

有效控制肝臟腫瘤的生長，延長患者的生存時間，已經成為不能手術切除的中晚期肝臟腫瘤的首選和最佳治療方法[3]。但是由于TACE栓塞血管后可造成缺氧缺血環境，刺激誘發生成新的血管或者側支循環建立，造成栓塞后的復發及轉移。重組人血管內皮抑制素(恩度)可以抑制血管內皮細胞，從而抑制腫瘤的生長和轉移。本研究觀察了TACE與恩度聯合治療中晚期肝癌的療效及對血清巨噬細胞移動抑制因子(MIF)和血管內皮生長因子(VEGF)水平的影響，現將結果報道如下。

1臨床資料

1.1一般資料選取2010年1月—2012年12月本院收治的中晚期肝癌患者60例，均符合原發性肝癌的臨床診斷與分期標準，為無手術指征的初治或復發患者；Karnofasky 評分>60 分，預計生存期不少于 12 周；肝功能 Child分級 A～B級。患者在入組前簽署知情同意書且有能力履行知情同意。排除有活動性感染者，有影響自訴能力的腦轉移、嚴重腦疾病或精神疾病者。將患者隨機分為2組：實驗組30例，男17例，女13例；年齡38～72(57±4.6)歲。對照組30例，男18例，女12例；年齡30～73(55±3.4)歲。2組性別、年齡比較差異無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法2組均行TACE治療。采用Seldinger法經股動脈穿刺，常規行腹腔干動脈、肝固有動脈、腸系膜上動脈造影，明確癌灶供血動脈后超選擇性插管，對照組將表阿霉素20 mg、超液化碘油10～30 mL混合乳劑經三通閥門注入供血動脈，觀察組將表阿霉素20 mg、超液化碘油10～30 mL及恩度30 mg 混合乳劑經三通閥門注入供血動脈，最后注入少量明膠海綿顆粒栓塞供血動脈。

1.3觀察項目①分別在治療前及治療后3，7，21 d采集患者晨起空腹靜脈血，采用ELISA法定量測定血清MIF和VEGF水平。②觀察2組治療后21 d臨床療效，統計2組不良反應發生情況。按照RECIST標準評定療效，分為完全緩解、部分緩解、穩定和進展，以完全緩解+部分緩解為總有效。

1.4統計學方法使用 SPSS 13.0 統計軟件對結果進行統計學分析。計量數據以均數±標準差表示，采用t檢驗；計數資料采用卡方檢驗。P<0.05 說明差異有統計學意義。

2結果

2.12組治療前后血清MIF和VEGF水平比較2組術后3 d血清MIF和VEGF水平均明顯高于術前(P均<0.05)，術后7 d、21 d水平明顯低于術前及治療后3 d(P<0.05)，且實驗組術后各指標水平均明顯低于同期對照組(P均<0.05)。見表1。

表1　2組治療前后血清MIF和VEGF水平比較

注：①與術前比較，P<0.05；②與術后3 d比較，P<0.05；③與術后7 d比較，P<0.05；④與對照組比較，P<0.05。

2.22組近期療效比較實驗組完全緩解0例，部分緩解18例，穩定10例，進展2例，總有效率60%；對照組完全緩解0例，部分緩解13例，穩定16例，進展3例，總有效率43%。實驗組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。

2.32組不良反應發生情況實驗組出現惡心嘔吐3例，血性腹水3例，鼻出血1例；對照組出現惡心嘔吐3例，血性腹水4例，鼻出血1例。2組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3討論

在肝臟腫瘤組織內的血液供應幾乎全部由肝動脈提供，而正常肝臟血液供應主要來自門靜脈，所以在臨床進行人為干預導致肝內血管供應中斷，如介入等方法，可以導致肝腫瘤細胞發生缺血性壞死。 TACE是根據腫瘤的大小、血供情況、腫瘤供血動脈的多寡酌情掌握，有選擇性插入腫瘤供血靶動脈，通過注入適量栓塞劑使肝動脈發生閉塞，引起腫瘤缺血壞死的手術方法。考慮到中晚期肝癌95%以上的血液來自肝動脈，在進行TACE時，供血動脈增粗，而且腫瘤組織內血管豐富，染色后腫瘤染色濃密，所以要有選擇性插入腫瘤供血靶動脈，注入栓塞劑的劑量要控制好，在有效栓塞腫瘤所有營養血管的同時，又要盡量避免栓塞劑栓塞正常肝組織或者進入非靶動脈。

雖然目前TACE已作為肝癌非手術患者治療的首選方法，但在栓塞缺氧環境下，某些誘導蛋白因子如MIF、MMP、VEGF、p53等表達會升高，尤其是MIF和VEGF可以促進腫瘤周圍組織微細血管生成，滿足腫瘤營養需求使得腫瘤細胞存活下來，這些因素可以導致肝內腫瘤復發的同時向遠處轉移。MIF是一種多功能細胞因子，在免疫及炎癥反應中發揮重要作用，可促進多種炎癥性疾病的發生[4]。多種組織細胞都可以產生MIF，MIF可以失活p53，抑制自然殺傷細胞對腫瘤細胞的殺傷作用，致使新生血管發生而誘導腫瘤的形成，從而對腫瘤的發生和發展起著重要的作用[5-7]。也有研究發現，MIF可以促進腫瘤的轉移，在多種人體惡性腫瘤血清中發現其反應水平升高。其作用機制不僅是參與腫瘤組織中血管新生，在細胞增殖分化、增加腫瘤細胞的侵襲轉移能力等方面也發揮著作用[10]。VEGF可以特異性作用于血管內皮細胞，促進其增殖、遷移，在腫瘤血管生成中起重要作用，與多種腫瘤的惡性程度密切相關[10]。有報道，VEGF在肝癌組織中呈高表達，直接反映腫瘤組織的侵襲性[11]。通過檢測二者在血液中含量的高低，可以間接反映治療效果。

恩度注射液目前被視為抗腫瘤血管治療中最具前途的藥物之一[9]，其主要作用于VEGF的受體KDR/FIK21，阻斷VEGF與內皮細胞結合，可以抑制內皮細胞的遷移，誘導其凋亡，直接發揮抗血管生成作用。有研究認為，恩度聯合TACE治療中晚期肝癌患者血液中VEGF水平的變化能夠及時反映治療效果[9]，且血清VEGF檢測受限少，重復性好，檢測方便、可靠性高。

本研究結果顯示，2組治療后3 d血清MIF和VEGF水平均明顯高于術前，說明治療后短時間內腫瘤組織缺氧缺血，反而會刺激血清中MIF、VEGF水平升高，但隨著時間延長，二者水平均明顯降低，且實驗組同期各指標水平均明顯低于對照組；實驗組總有效率高于對照組；2組不良反應發生情況比較差異無統計學意義。提示恩度聯合TACE治療中晚期原發性肝癌近期療效更好，可明顯降低血清MIF和VEGF水平，且安全，值得臨床推廣應用。

[參考文獻]

[1]陳規劃. 肝臟腫瘤外科學[M]. 北京:人民軍醫出版社,2011：18

[2]潘樹波,耿小平. 右半肝切除術中保護肝中靜脈遠端分支對殘肝均勻再生的重要性[J]. 肝膽外科雜志,2013,20 (1):75

[3]朱國慶,虞希祥,郝偉遠,等. 恩度聯合肝動脈化療栓塞治療中晚期肝癌28例[J]. 實用醫學雜志,2009,25(19):2395-3297

[4]徐天敏,衛崢,張建中,等. 原發性肝癌血清巨噬細胞移動抑制因子和血管內皮生長因子水平[J]. 江蘇醫藥,2008,34(12):1203-1204

[5]林曲,黃明聲,溫景蕓,等. 巨噬細胞移動抑制因子在原發性肝癌中的臨床意義[J]. 中山大學學報,2007,28(2):201-204

[6]李擁軍,張衛華,沈彪,等. MIF4 gD在肝細胞肝癌組織中的表達及臨床意義[J]. 現代腫瘤醫學 2013,21(12): 2762-2764

[7]Ren Y,Law S,Huang X,et al. Macrophage migration inhibitory factor stimulates angiogenic factor xpression and correlates with differentiation and lymph node status in patients with esophageal squamous cell carcinoma[J]. Ann Surg,2005,242(1):55-63

[8]陶斌勝,熊茂明,曹立宇. 肝癌組織中MIF、TNF-α的表達及臨床意義[J]. 臨床與實驗病理學雜志2011,27(11):1177-1180

[9]齊秀恒,武振明,劉琪,等. 恩度肝動脈灌注聯合介入化療栓塞治療中晚期肝癌的臨床觀察[J]. 中國腫瘤臨床,2008,42(1):13-16

[10] 孫學棟,杜玉清,陳偉建. 恩度對原發性肝癌TACE術后VEGF的影響[J]. 實用腫瘤雜志,2013,28(1):41-44

[11] 高建芝,杜經麗,李佳,等. VEGF相關信號通路在肝癌組織中的表達及臨床意義[J]. 臨床與實驗病理學雜,2014,30(1):75-78

[收稿日期]2015-08-17

[中圖分類號]R735.7

[文獻標識碼]B

[文章編號]1008-8849(2016)15-1655-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.15.020