含鉍劑的雷貝拉唑四聯(lián)14日方案根除幽門螺桿菌臨床對(duì)比觀察

王崇強(qiáng)

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京明基醫(yī)院　消化內(nèi)科，江蘇　南京　210017)

?

含鉍劑的雷貝拉唑四聯(lián)14日方案根除幽門螺桿菌臨床對(duì)比觀察

王崇強(qiáng)

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京明基醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇南京210017)

【摘要】目的：觀察含鉍劑的雷貝拉唑四聯(lián)14 d方案根除幽門螺桿菌(Hp)臨床療效。方法：選擇門診及部分住院Hp檢測(cè)陽(yáng)性病人，隨機(jī)分為克拉霉素組、環(huán)丙沙星組、替硝唑組3組，每組均有雷貝拉唑、阿莫西林及膠體果膠鉍，而第二種抗生素是不同的，分別是克拉霉素、環(huán)丙沙星、替硝唑，療程14 d。療程結(jié)束4周后，行13C呼氣試驗(yàn)判定Hp是否被根除。結(jié)果：期末完成方案并行13C呼氣試驗(yàn)Hp感染者共80例，含鉍劑的雷貝拉唑四聯(lián)14 d療法的總根除率為91%，其中克拉霉素組根除率為96%，環(huán)丙沙星組根除率為93%，替硝唑組根除率為85%，但3組間Hp根除率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論：含鉍劑的雷貝拉唑四聯(lián)14 d方案Hp根除率高，克服了Hp的高耐藥，值得推薦。各抗生素組合方案間Hp根除率未見(jiàn)差異。

【關(guān)鍵詞】幽門螺桿菌；四聯(lián)方案；鉍劑；雷貝拉唑

【DOI】10.3969/j.issn.1002-0217.2016.01.021

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,Hp)是附著于胃黏膜上皮細(xì)胞的革蘭陰性桿菌，已公認(rèn)是慢性胃炎、消化性潰瘍的主要致病原因，也與胃癌、尤其是胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤(mucoa-associated lymphoid tissue lymphoma,MALT)的發(fā)病有十分密切的關(guān)系。但由于抗生素的濫用，致幽門螺桿菌的耐藥性逐年增加，標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor,PPI)三聯(lián)7 d方案根除率已很低，如何能有效地根除幽門螺桿菌，已成為消化學(xué)界面臨的巨大挑戰(zhàn)。2012年9月第四次全國(guó)幽門螺桿菌會(huì)議在江西井岡山召開，共識(shí)建議放棄7 d方案，使用含有鉍劑的PPI四聯(lián)方案，10～14 d療程根除Hp，有望達(dá)到較滿意的根除率。本臨床試驗(yàn)對(duì)含鉍劑的PPI四聯(lián)14 d方案的Hp根除率行初步研究，以期為臨床提供參考和幫助。

1資料與方法

1.1一般資料入選Hp感染者主要來(lái)自于我科2014年11月～2015年6月門診及部分住院患者，近4周內(nèi)未使用過(guò)抗生素、鉍劑，2周內(nèi)未使用過(guò)質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑(H2-RA)。經(jīng)快速尿素酶試驗(yàn)(rapid urease test,RUT)或13C呼氣試驗(yàn)(urea breath test,UBT)證實(shí)Hp感染，個(gè)別健康體檢血液Hp抗體陽(yáng)性者，不愿行胃鏡檢查及13C呼氣試驗(yàn)，但也從未行根除Hp治療者。其中男性44例、女性36例，年齡18～64歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有心血管、肝、腎及惡性腫瘤、腦血管病等患者；②精神疾病患者，不能主觀表達(dá)癥狀者；③妊娠或哺乳期婦女；④對(duì)本研究所使用藥物有過(guò)敏史者。所有患者均使用含鉍劑PPI四聯(lián)14 d療法根除Hp治療，觀察期末搜集按要求完成2周藥物治療，且于停藥4周后行13C-UBT者。共有80例感染者完成了以上治療及檢測(cè)，其中治療前行胃鏡下活檢標(biāo)本RUT檢查71例，僅行13C-UBT檢查而未行胃鏡下活檢標(biāo)本RUT檢查者8例，僅行血液Hp抗體檢查者1例。71例中慢性非萎縮性胃炎48例、萎縮性胃炎3例，十二指腸潰瘍14例、胃潰瘍4例、復(fù)合型潰瘍2例。

1.2方法

1.2.1具體用藥方法在取得患者知情同意后，按簡(jiǎn)單隨機(jī)法把納入研究的患者分為克拉霉素組、環(huán)丙沙星組、替硝唑組3組，每組均有雷貝拉唑、阿莫西林及膠體果膠鉍，而第二種抗生素是不同的，分別是克拉霉素、環(huán)丙沙星及替硝唑。克拉霉素組予以雷貝拉唑(江蘇豪森制藥)20mg/次、阿莫西林(山西同達(dá)制藥)1.0 g/次、克拉霉素(江蘇恒瑞制藥)0.5 g/次、膠體果膠鉍(湖南華納大藥廠)200mg/次。環(huán)丙沙星組：前三種藥物與克拉霉素組相同，第二種抗生素為環(huán)丙沙星(浙江京新制藥)0.5 g/次 。替硝唑組：前三種藥物與克拉霉素組相同，第二種抗生素為替硝唑(山東方明制藥)0.5 g/次。口服藥物均為2次/日，雷貝拉唑和膠體果膠鉍均飯前半小時(shí)服,各種抗生素飯后服。3組患者的年齡、性別、病程等臨床資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2.2療效評(píng)定所有完成含鉍劑的雷貝拉唑四聯(lián)14 d療法的患者，停藥4周后，行13C呼氣試驗(yàn)，根據(jù)13C-UBT超基準(zhǔn)值(delta over baseline，DOB)≥4.0為陽(yáng)性，<4.0為陰性。陰性即判定為根除，陽(yáng)性判定為未根除，且視為治療失敗。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，兩組比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

期末完成方案并行13C呼氣試驗(yàn)病人共80例，含鉍劑的雷貝拉唑四聯(lián)14 d療法的總根除率為91%(73/80)，其中克拉霉素組的根除率為96%(24/25)，環(huán)丙沙星組根除率為93%(27/29)，替硝唑組根除率為85%(22/26)，但3組間Hp根除率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.265，P>0.05)。3組間均無(wú)明顯不良反應(yīng)，少部分病人有輕微腹部疼痛不適、大便略稀，未影響繼續(xù)治療。個(gè)別病人服用阿莫西林出現(xiàn)過(guò)敏性皮疹而退出治療。

3討論

由于Hp耐藥性逐年增加，傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法(PPI+克拉霉素+阿莫西林或PPI+克拉霉素+甲硝唑)的根除率已低于或遠(yuǎn)低于80%, 標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法療程從7 d延長(zhǎng)至10 d或14 d,根除率僅提高約5%,也有薈萃分析發(fā)現(xiàn)以PPI為基礎(chǔ)的7 d和2周三聯(lián)方案根除率并無(wú)明顯差別。有國(guó)外學(xué)者采用序貫療法，報(bào)道有較高的根除率，但在我國(guó)并未得到證實(shí)。在Hp高耐藥的背景下，含鉍劑的四聯(lián)療法再次得到重視，其療效也再次得到確認(rèn)[7-8],尤其對(duì)克拉霉素高耐藥率(>15%～20%)地區(qū)，首推鉍劑四聯(lián)作為一線方案，如無(wú)鉍劑，則推薦序貫療法或三種抗生素聯(lián)合的伴同療法。國(guó)內(nèi)研究鉍劑+PPI+阿莫西林+克拉霉素14 d療程方案與相同方案的7 d療程相比，不僅根除率高[意向性分析(intention-to-treat,ITT)達(dá)93.7%,符合方案分析(per-protocal,PP)達(dá) 97.4%]，而且可較大程度地克服克拉霉素耐藥。Meta分析顯示鉍劑、PPI、抗生素的聯(lián)合應(yīng)用可較大程度地克服Hp對(duì)甲硝唑、克拉霉素耐藥[10]。國(guó)外研究鉍劑四聯(lián)14d療法較有優(yōu)勢(shì)，且Hp的根除率高于伴同療法，值得推薦[11]。總之，鉍劑可直接抑殺Hp且與抗生素具有協(xié)同作用[12]，其本身不是抗生素，從而減低三種抗生素聯(lián)合根除Hp帶來(lái)的副作用。為了指導(dǎo)臨床上更有效地根除Hp,綜合近年來(lái)國(guó)內(nèi)外根除Hp的研究進(jìn)展，結(jié)合我國(guó)國(guó)情，第四次全國(guó)幽門螺桿菌會(huì)議共識(shí)，建議使用含有鉍劑的10～14 d四聯(lián)療法根除Hp。

Hp感染本質(zhì)上是感染性疾病，治療感染性疾病的根除率若低于80%，就不宜再被推薦。本研究初步顯示含鉍劑的四聯(lián)方案總根除率為91%，因此，含鉍劑的四聯(lián)14 d方案根除率高，臨床值得推薦。其中，雷貝拉唑的代謝由于受CYP2C19基因多態(tài)性影響較小，作用穩(wěn)定，療效高亦被共識(shí)指南所推薦。國(guó)內(nèi)已有調(diào)查Hp對(duì)克拉霉素、左氧氟沙星、甲硝唑的耐藥率分別已達(dá)到20%～38%、30%～38%及60%～70%[13]，然而，本臨床試驗(yàn)同樣顯示：含鉍劑四聯(lián)14 d方案由于鉍劑可直接抑殺Hp、與抗生素的協(xié)同作用及較長(zhǎng)抑菌殺菌作用時(shí)間等因素，從而克服了Hp高耐藥。本研究克拉霉素組、環(huán)丙沙星組、替硝唑組3組間Hp根除率以克拉霉素組略高，但3組間比較差異尚無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，各抗生素組合方案之間尚無(wú)優(yōu)劣之分，尚需擴(kuò)大樣本量，方更有意義。本對(duì)比研究中，雷貝拉唑、克拉霉素價(jià)格略高，環(huán)丙沙星、替硝唑價(jià)格低廉，但替硝唑口味較苦澀，影響了個(gè)別病人對(duì)治療的依從性。盡管入組前仔細(xì)詢問(wèn)過(guò)敏史,對(duì)未使用過(guò)青霉素類藥物者予以青霉素皮試，但仍有個(gè)別病人出現(xiàn)阿莫西林過(guò)敏性皮疹而退出治療，故入組篩選病人時(shí)應(yīng)特別注意。因此具體行根除Hp治療時(shí)，除了要提高根除率，尚需考慮到經(jīng)濟(jì)、依從性及個(gè)體化等因素。

【參考文獻(xiàn)】

[1] 劉文忠,謝勇,成虹,等.第四次全國(guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告.胃腸病學(xué),2012,17(10):618-623.

[2] ZHENG Q,CHEN WJ,LU H,et al.Comparison of the efficacy of triple versus quadruple therapy on the eradication of Hylicobactor pylori and antibiotic resistance.J Dig Dis,2010,11(5):313-318.

[3] MALFERTHEINER P,MEGRAUD F,O'MORAIN C,et al.Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht IV/Florence Consensus Report.Gut,2012,61(5):646-664.

[4] FUCCIO L,MINARDI ME,ZAGARI RM,et al.Meta-analysis :duration of first-line proton-pump inhibitor based triple therapy for Helicobacter pylori eradicton.Ann Intern Med,2007,147(8):553-562.

[5] GATTA L,VAKIL N,LEANDRO G,et al.Sequential therapy or triple therapy for Hylicobactor pylori infection:systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials in adults and children.Am J Gastroenterol,2009，104(12):3069-3079.

[6] YAN X,ZHOU L,SONG Z,et al. Sequential therapy for Helicobacter pylori eradication in adults compared with triple therapy in china: a multiplecenter,prospective,randomised,controlled trial(abstract).Hylicobactor,2011,16 supple 1:87.

[7] ZHENG Q, CHEN WJ,LU H,et al.Comparison of the efficacy of triple versus quadruple thearapy on the eradication of Helicobacter pylori and antibiotic resistance.J Dig Dis,2010,11(5):313-318.

[8] MALFERTHEINER P,BAZZOLI F,DELCHIER,JC,et al. Helicobacter pylori eradication with a capsule containing bismuth subcitrate potassium,metronidazole,and tetracycline given with omeprazole versus clarithromycin-based triple:a randomised,open-label,non-inferiority,phase 3 trial.Lancet,2011,377(9769):905-913.

[9] SUN Q,LIANG X,ZHENG Q,et al.High efficacy of 14-day triple therapy-based,bismuth-containing quadruple therapy for initial Helicobacter pylori eradication. Helicobacter,2010,15(3):233-238.

[10] L.A.FISCHBACH,S.V.VAN ZANTEN，J.DICKASON.Meta-analysis:the efficacy,advers events,adherence related to first-line anti-Helicobacter pylori quadruple therapies.Aliment Pharmacol Ther,2004,20(10):1071-1082.

[11] KADAYIFCI A,UYGUN A,POLAT Z,et al. Comparison of bismuth-containing quadruple and concomitant therapies as a first-line treatment option for Helicobacter pylori.Turk J Gastroenterol,2012,23(1):8-13.

[12] 成虹，李江，胡伏蓮.枸櫞酸鉍鉀對(duì)幽門螺桿菌耐藥菌株體外抗菌活性研究.胃腸病學(xué)和肝膽病學(xué)雜志,2008,17(7):543-546.

[13] SONG Z,ZHOU L,WANG Y,et al. A study to explore Hp antibiotic resistance and efficacy of eradication therapy in china(multi-center,nation-wide,randomized,control study)(abstract).Helicobacter,2011,16 Suppl1:117.

Clinical evaluation on 14-day bismuth-rabeprazole-based quadruple therapy for Helicobacter pylori eradication

WANG Chongqiang

Department of Gastrointerology, Nanjing Benq Medical Center, Nanjing 210017,China

【Abstract】Objective：To assess the clinical efficacy of 14-day bismuth-rabeprazole-based quadruple regimen for eradication of Helicobacter pylori(H. pylori).Methods:Outpatients and part of inpatients with positive H. pylori were included and randomly allocated to regimen groups of clarithromycin, ciprofloxacin and tinidazole with prescriptions of rabeprozole, amoxicillin and bismuth. The second regimen contained different antibiotics(clarithromycin, ciprofloxacin, tinidazole). All patients underwent therapy courses of 14 day, and assessed for eradication of the H. pylori with13C-urea breath test by the end of 4 weeks of medication. Results:A total of 80 patients infected with H. pylori completed the trial. Overall eradication rate of 14-day bismuth-rabeprazole-based quadruple regimen was 91%, in which the regimen containing clarithromycin was 96%; ciprofloxacin 93%; and tinidazole 85%, yet the difference was not significant among the three groups(P>0.05). Conclution: 14-day bismuth-rabeprazole-based quadruple regimen can lead to better eradication of the H. pylori, and counteract the antibiotic resistance. However, there is no significant difference concerning regimens containing different antibiotics.

【Key words】Helicobacter pylori; quadruple therapy; bismuth; rabeprazole

文章編號(hào)：·臨床醫(yī)學(xué)·1002-0217(2016)01-0070-03

收稿日期：2015-10-17

作者簡(jiǎn)介：王崇強(qiáng)(1962-)，男，副主任醫(yī)師，(電話)18502549435,(電子信箱)wchongq@163.com.

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】【中圖號(hào)】A