維生素D在慢性肺疾病中的研究進展

高瑞萍綜述 姜曉艷審校

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綜 述

維生素D在慢性肺疾病中的研究進展

高瑞萍綜述 姜曉艷審校

維生素D;哮喘;囊性纖維化;慢性間質性肺病;糖尿病肺病

維生素D通過與受體結合后,對機體鈣磷代謝發揮重要作用，而隨著研究不斷深入,發現維生素D受體(VDR)除了存在于經典的靶器官如骨、小腸,還存在于呼吸系統。維生素D通過與受體結合，并通過免疫調節、炎性抑制、抗纖維化、誘導抗菌肽等對多種肺疾病的發生發展有重要作用，其中包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病、間質性肺疾病、肺結核。近來有文獻報道,維生素D對糖尿病及其并發癥有保護作用,但對糖尿病肺病的保護作用目前報道較少,我們在此同時將維生素D在糖尿病肺病中的研究做一總結，綜述如下。

1 維生素D

1.1 維生素D的代謝 維生素D是一種脂溶性類固醇激素,包括維生素D2(麥角骨化醇)和維生素 D3(膽骨化醇)2種, 前者主要存在于植物中[1];維生素 D3則主要通過腸道攝入和皮膚合成2種途徑攝入。皮膚中的7-脫氫膽固醇經過陽光紫外線照射轉變成維生素D3,經血液運輸至肝臟,在25-羥化酶的作用下轉變成25(OH)D3,然后在腎臟1α羥化酶(CYP27B1)作用下轉變為具有生物學活性l,25(OH)2D3[2],最后l,25(OH)2D3通過與VDR結合發揮生物學效應。而臨床常通過測定血中 25-(OH)D3的含量來了解維生素D的營養狀況。

1.2 維生素D的生物作用 維生素D在機體的生物作用除了經典的調節鈣磷代謝、維持血鈣平衡外，還對各系統慢性疾病有保護作用，如自身免疫性疾病、代謝綜合征、糖尿病、心血管疾病、感染等[3]。

1.3 維生素D的缺乏 世界范圍內大約有10億人存在維生素D缺乏。在北美，普通人群維生素D水平在2000—2004年間較1988—1994年間明顯下降，25～45歲成年人中25(OH)D3缺乏的比例為22.1%，75歲以上的老年人中比例為37.6%[4]。有研究指出，25(OH)D3低于20 μg/L被認為維生素D缺乏，21～29 μg為維生素D不足[5]。在危重病方面的研究顯示，79%的ICU住院患者存在維生素D缺乏或不足[6]。

2 維生素D受體

VDR是核受體超家族中的一員,并起著配體誘導的轉錄作用。l,25(OH)2D3與VDR的配體結合域結合形成激素—受體復合物,進而誘導自身構象變化以及與視黃醇的X受體的二聚化呈聚合物。聚合物進而連接DNA、維生素D反應元件(VDRE),來刺激基因表達,從而調節了靶基因的轉錄,并調節腸道鈣磷吸收、骨骼重構,維持鈣的代謝平衡[7]。

VDR主要存在于經典的靶組織,如腎臟、骨骼、小腸。近年研究證明,VDR同樣存在于呼吸系統。Ramirez等[8]證實維生素D受體存在于小鼠的胚胎成纖維細胞、肺成纖維細胞及上皮細胞中。Nguyen等[9]認為,大鼠肺泡II型細胞存在l,25(OH)2D3受體。Menezes等[10]發現VDR存在于人類支氣管上皮細胞的組織。有研究報道,氣道上皮細胞具有轉化無活性維生素D為活性維生素D的功能,并證明維生素D可以通過VDR途徑,參與氣道固有免疫調節[10]。

維生素D通過與受體結合后,對機體鈣磷代謝發揮重要作用。隨著研究不斷深入,發現VDR還可以通過免疫調節、炎性抑制、抗纖維化、誘導抗菌肽等對肺疾病的預防或治療起到重要作用。

3 維生素D與慢性肺疾病的相關研究

國內外研究報道, l,25(OH)2D3與呼吸系統多種疾病的發生發展有相關性。在美國人口的NHANES III研究中發現,高水平的維生素D與較好的肺功能有相關性。據此推測其可能是通過其調節炎性反應,誘導抗菌肽,或作用于肌肉而實現的。Phokela等[11]指出, l,25(OH)2D3在肺組織中通過調節各肺泡表面蛋白mRNA及蛋白水平,從而參與宿主的防御及肺臟炎性反應控制作用。最近發現維生素D通過調節炎性細胞因子的產生和抑制炎性反應細胞的增殖途徑發揮重要作用的調制免疫,控制炎性反應的作用[12]。

3.1 哮喘 最近流行病學數據顯示,維生素D缺乏增加了重度哮喘加重的風險[13]。NHANES III數據分析,合并哮喘和維生素D缺乏的[25(OH)D3< 10 mg/L]患者近期發生上呼吸道片狀感染的幾率要高于>30 mg/L的患者[14]。

有關哮喘患兒的研究指出,高血清25(OH)D水平與抗炎藥物治療或住院的需求減低有關。一項橫斷面研究提出, 輕中度哮喘患者低水平的25(OH)D與哮喘控制不佳、肺功能低下、頻繁的哮喘發作有關,并最終增加了激素的使用[14]。

維生素D在哮喘中的發病機制可能是：l,25(OH)2D3通過VDR信號通路，下調細胞因子(如IL-6、IL-1β、TNF-α)、一氧化氮合酶及環氧酶、黏附因子等的表達。

3.2 囊性纖維化(CF) CF是一種遺傳性外分泌腺疾病,主要影響胃腸道和呼吸系統,通常具有慢性梗阻性肺部病變,胰腺外分泌功能不足和汗液電解質異常升高的特征。CF是白人中最常見的致壽命縮短的遺傳性疾病。CF的跨膜電導調節改變導致了肺泡間隔增厚,阻止來源于肺上皮細胞的抗菌因素殺滅足量的細菌,引起額外的炎性反應以及呼吸衰竭。在CF中29%的患者血清25(OH)D濃度<30 μg/L。

維生素D在CF中的作用機制：(1)維生素D可以減少CF患者呼吸道感染機會。CF患者存在骨密度降低的風險。而補充維生素D后可以降低患者胸椎和肋骨骨折的風險,從而緩解無效的咳嗽和氣道清除障礙[15]。(2)CF的IgG水平與血清25(OH)D 濃度呈負相關,說明維生素D水平與CF患者的炎性水平相關[16]。(3)維生素D在CF患者有生成抗菌肽類的作用。l,25(OH)2D3是減少病原體誘導抗菌肽mRNA表達的必要因素[17]。其中,LL-37抗菌肽對細菌、真菌、病毒均有抗菌活性。

3.3 肺結核(TB) 幾個跨種族背景的研究證實了TB和維生素D缺乏存在正相關,研究指出TB患病組與對照組相比,其血清25(OH)D水平較低。

最近的臨床試驗證明,給予TB患者維生素D治療,與健康對照組相比在24 h時可以增加結核分支桿菌的卡介苗發冷光,說明可以增強先天免疫反應。另一研究發現, 給予 TB兒童常規治療并加用維生素D 2個月與安慰劑相比,臨床癥狀改善,如發熱減少,惡病質,淋巴結擴大的減少等研究[18]證實,給予肺結核患者常規治療并每天加用10萬U的維生素D,在6周時與僅用常規治療的肺結核患者相比,有較高的痰轉陰率。然而,痰轉化率只有在那些維生素D組TaqI 維生素D受體多態性thett基因型統計更高[19]。

維生素D在肺結核中的作用機制可能是：(1)25(OH)D可以增強巨噬細胞對結核桿菌的抗菌能力。(2)分支桿菌激活TLR4受體導致VDR和CYP27B表達增加，致使25(OH)D向l,25(OH)2D3的轉換增加繼而通過VDR表達的抗菌肽也增加。

3.4 糖尿病肺病

3.4.1 維生素D與糖尿病： 隨著來自臨床試驗及動物實驗的深入研究,維生素D缺乏已經被視作糖尿病的危險因素。大量研究數據表明,無論1型或2型糖尿病及其并發癥都與維生素D缺乏有密切關系。臨床試驗中,糖尿病患者組維生素D濃度比健康組顯著降低[20]。丹麥的一項臨床試驗數據指出,低血漿濃度(25(OH)D)濃度和高BMI與糖尿病風險增加有關[21]。維生素D可能通過增加胰島素分泌和敏感性,改善β細胞功能,減少促炎細胞因子和胰島素抵抗,改善糖尿病的有害的生化影響[22]。有研究指出,1型和2型糖尿病的特點是重要的微量營養物質重大損失,其中包括維生素D;并且在積極補充后,可影響血糖控制和糖尿病并發癥的風險[23]。

3.4.2 維生素D與糖尿病肺病：研究發現維生素D除與糖尿病的發生有關外,還與其多種并發癥相關,而對糖尿病肺病的研究較少。研究發現，合并微血管病變的2型糖尿病患者的血清維生素D水平較對照組高。糖尿病肺病為糖尿病微血管病變的靶器官之一，糖尿病肺的微血管改變使患者的通氣功能和彌散功能下降, 呼吸道感染幾率上升等;糖尿病動物模型中,肺組織病理則表現為炎細胞浸潤,細胞外間質增多。成纖維細胞及膠原蛋白增多的間質纖維化改變等。

多個臨床研究發現:無論1型糖尿病還是2型糖尿病患者均存在肺功能異常。一項大型臨床研究[24]指出:糖尿病患者無論是否有呼吸系統癥狀,均伴有不同程度的限制性肺功能損傷。有研究發現維生素D缺乏引起糖尿病合并肺部感染的風險是維生素D正常者的1.986倍(95%CI 1.231～3.205),維生素D水平與CRP、PCT升高呈負相關,說明維生素D減低與糖尿病肺部感染有關[25]。

一項糖尿病大鼠的研究提示，TLR4 介導的信號轉導通路可能引起糖尿病大鼠肺組織的炎性損害;并發現l,25(OH)2D3可能通過抑制TLR4、NF-κB 表達和炎性反應改善糖尿病大鼠肺臟病變[26]。

Ramirez等[8]應用鼠模型研究ILD患者維生素D缺乏的病理生理機制。他們證實, l,25(OH)2D3能在肺成纖維細胞和上皮細胞兩者中阻斷TGF-β1的促纖維表型的誘導作用。一項動物纖維化的研究發現:纖維化組較對照組相比,維生素D的血清水平是降低的；l,25(OH)2D3參與肺泡細胞的成熟與分化以及表面蛋白的釋放,說明肺泡可能是l,25(OH)2D3的主要靶標[27]。l,25(OH)2D3可能在轉錄水平通過阻止單核巨噬細胞誘導的細胞因子的生成,如白細胞介素-1α、白細胞介素-6、TNF-α,而實現抗纖維化作用。

4 結論

目前,有大量的證據證明維生素D是各種慢性肺部疾病的相關因素。而維生素D缺乏與肺疾病發生發展的因果關系、干預機制，目前仍不確定。在目前的研究中,是否能夠通過補充維生素D來預防或治療肺部疾病,以及維生素D的干預劑量等問題，有待于更多大型的研究來揭示。

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