重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合血管介入治療難治性晚期肺癌的臨床研究

楊劍　盧偉　蔣富強(qiáng)　張嘉誠(chéng)　解鵬　張哲　楊超　馬軍朋

[摘 要] 目的：評(píng)價(jià)動(dòng)脈內(nèi)灌注重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合支氣管動(dòng)脈介入化療栓塞治療臨床難治性晚期肺癌的有效性和安全性。方法：臨床放化療失敗的44例晚期肺癌患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。對(duì)照組22例僅接受常規(guī)介入化療栓塞治療，治療組22例患者除接受常規(guī)介入化療栓塞外，術(shù)中化療藥物灌注加用重組人血管內(nèi)皮抑制素治療。治療每2周期后評(píng)價(jià)療效和生活質(zhì)量，每周期后評(píng)價(jià)毒副反應(yīng)。結(jié)果：對(duì)照組客觀有效率為31.8%，疾病控制率為86.3%；治療組客觀有效率為59.1%，疾病控制率為95.4%。治療組客觀有效率高于對(duì)照組，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)照組和治療組生活質(zhì)量改善率分別為45.5%和68.2%，兩組改善率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。無嚴(yán)重介入栓塞并發(fā)癥發(fā)生，化療相關(guān)毒副反應(yīng)常見血液學(xué)毒性和消化道反應(yīng)，血液學(xué)毒性以白細(xì)胞和血小板減少為主，兩組毒副反應(yīng)發(fā)生比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合血管介入化療栓塞能提高難治性晚期肺癌客觀有效率，且不增加化療毒副反應(yīng)，具有重要的臨床價(jià)值。

[關(guān)鍵詞] 重組人血管內(nèi)皮抑制素；晚期肺癌；介入治療；療效

中圖分類號(hào)：R734 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A 文章編號(hào)：2095-5200（2015）03-027-03

肺癌是全球最常見惡性腫瘤，在我國(guó)已確診的肺癌患者中，手術(shù)切除率不高，全身靜脈化療和局部放射治療是傳統(tǒng)治療方法。但治療有效率有限。近年來，多種微創(chuàng)治療手段，如介入灌注化療、射頻消融、微波凝固和抗腫瘤血管生成靶向治療等多種治療方法均已成為腫瘤新的治療模式和研究熱點(diǎn)[1-3]。重組人血管內(nèi)皮抑制素（recombinant human endostatin/endostar， 商品名：恩度）是我國(guó)自主創(chuàng)新研發(fā)的抑制腫瘤新生血管生成的重要藥物。本研究嘗試性探討恩度術(shù)中動(dòng)脈灌注聯(lián)合介入化療栓塞以治療臨床難治性晚期肺癌，觀察是否存在協(xié)同效應(yīng)及其安全性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2013年6月至2014年6月，解放軍海軍總醫(yī)院介入醫(yī)學(xué)科收治的病理診斷明確的常規(guī)放化療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌患者共44例，男性30例，女性14例，鱗癌29例，腺癌15例，合并惡性胸腔積液5例，腫瘤分期IIIB期8例，IV期36例，既往均接受過多種方案聯(lián)合化療和胸部放療，但胸部病灶對(duì)放化療無反應(yīng)、病情仍進(jìn)展。年齡49～78歲，中位數(shù)為62歲。均具有影像學(xué)檢查可測(cè)量的客觀病灶，血常規(guī)、肝腎及心臟功能基本正常，預(yù)期生存期均≥3個(gè)月，均已簽署介入治療和恩度治療知情同意書。44例患者隨機(jī)分為兩組：對(duì)照組22例僅接受常規(guī)介入化療栓塞治療；治療組22例患者除接受常規(guī)介入化療栓塞外，術(shù)中化療藥物灌注加用重組人血管內(nèi)皮抑制素治療。兩組患者在年齡、性別、病理分型和KPS評(píng)分等方面具有可比性，無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 治療方案

44例患者均接受常規(guī)支氣管動(dòng)脈介入化療栓塞治療，主要治療方法如下：改良Seldinger技術(shù)穿刺股動(dòng)脈，Cobra導(dǎo)管或Simmon I導(dǎo)管選擇性插管至支氣管動(dòng)脈，DSA造影明確腫瘤染色及血供，2.7F微導(dǎo)管超選擇至支氣管動(dòng)脈主干遠(yuǎn)端，經(jīng)微導(dǎo)管緩慢灌注化療藥物，灌注化療后予適量聚乙烯醇（PVA）顆粒栓塞供血?jiǎng)用}，常規(guī)尋找肋間動(dòng)脈、內(nèi)乳動(dòng)脈等可能異常供血?jiǎng)用}，如存在血供術(shù)中一并予以化療栓塞。動(dòng)脈內(nèi)化療方案為TP方案：紫杉醇脂質(zhì)體120～150mg+順鉑60～80mg。

治療組除常規(guī)介入化療栓塞外，尚加用動(dòng)脈灌注重組人血管內(nèi)皮抑制素治療，具體治療細(xì)節(jié)如下：每次介入術(shù)中常規(guī)動(dòng)脈化療前均經(jīng)導(dǎo)管經(jīng)支氣管動(dòng)脈途徑緩慢灌注重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液（商品名：恩度，山東煙臺(tái)先聲藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字S20050088），每次介入術(shù)中動(dòng)脈灌注劑量為30mg，生理鹽水50mL稀釋。

對(duì)照組和治療組術(shù)前用藥均包括抗過敏預(yù)處理（異丙嗪、地塞米松）、格拉斯瓊止吐；術(shù)后均接受3天水化、5～7天對(duì)癥支持治療。

1.3 療效觀察

全部患者均至少完成2周期介入化療，28天為1周期，第2周期后2周評(píng)估療效。

療效評(píng)估主要包括近期療效評(píng)價(jià)和生活質(zhì)量評(píng)價(jià)。以WHO RECIST 1.1實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)[4]準(zhǔn)評(píng)價(jià)近期療效：完全緩解 （CR）：可見病灶消失，持續(xù)4周以上；部分緩解（PR）：目標(biāo)病灶最長(zhǎng)徑總和至少減少30%；疾病進(jìn)展（PD）：目標(biāo)病灶長(zhǎng)徑總和至少增加 20%或出現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定（SD）：病灶變化介于PR和PD之間。客觀有效率（RR）=CR+PR。疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD。以Karnofsky體力狀況評(píng)分（KPS）變化作為生活質(zhì)量（QOL）評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]：治療后KPS 評(píng)分增加≥10 分為生活質(zhì)量改善，評(píng)分變化增減<10 分為生活質(zhì)量穩(wěn)定，評(píng)分減少≥10 分為生活質(zhì)量下降。毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)根據(jù)世界衛(wèi)生組織抗腫瘤藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)判定，分0～I(xiàn)V度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)采用 SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2 或Fisher精確概率法檢驗(yàn)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

本研究全部患者均能順利完成至少2周期的恩度聯(lián)合介入的治療方案。兩組近期療效分析結(jié)果如下：對(duì)照組客觀有效率為31.8%，疾病控制率為86.3%；治療組客觀有效率為63.6%，疾病控制率為95.4%。治療組客觀有效率顯著高于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)果見表1。

2.2 生活質(zhì)量評(píng)價(jià)

對(duì)照組生活質(zhì)量改善10例、穩(wěn)定12例、下降2例，改善率為45.5%（10/22）；治療組生活質(zhì)量改善15例、穩(wěn)定6例，下降1例，改善率為68.2%（15/22）。兩組改善率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.3 毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)

所有患者均能良好耐受2周期恩度聯(lián)合介入的治療方案，術(shù)后患者均有不同程度短暫性胸悶，主要與介入栓塞致胸壁一過性缺血有關(guān)，對(duì)癥處理均短期內(nèi)緩解。無皮膚壞死、截癱等嚴(yán)重介入栓塞并發(fā)癥發(fā)生，化療相關(guān)毒副反應(yīng)常見血液學(xué)毒性和消化道反應(yīng)，包括白細(xì)胞下降6例（6/44，13.6%），血小板下降4例（4/44，9.1%），食欲下降、惡心嘔吐、腹瀉等消化道反應(yīng)9例（9/44，20.5%），肝功變化2例（2/44，4.5%），心電圖異常1例（2/44，4.5%），無IV度毒副反應(yīng)，兩組毒副反應(yīng)發(fā)生比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

近年，環(huán)境污染導(dǎo)致肺癌的發(fā)病率和死亡率迅速上升，肺癌已占據(jù)常見惡心腫瘤的首位。但肺癌的治療效果仍不盡理想，肺癌手術(shù)切除率低，而中晚期肺癌目前多選擇全身靜脈化療為主，輔以胸部放療的的綜合治療，然而由于腫瘤細(xì)胞的基因突變致多耐藥性和部分肺癌細(xì)胞對(duì)放療不敏感等問題，常導(dǎo)致臨床治療失敗，總體治療效果差。

支氣管動(dòng)脈介入化療栓塞是治療肺癌一種有效的微創(chuàng)治療方法，作用機(jī)理主要包括：1）化療藥物經(jīng)傳統(tǒng)的靜脈用藥途徑轉(zhuǎn)為腫瘤供血?jiǎng)用}直接灌注，局部癌灶浸潤(rùn)在高濃度化療藥物中，從而提高化療藥物對(duì)抗腫瘤的效果且降低全身藥物副作用；2）阻斷上流肺癌供應(yīng)血管達(dá)到癌灶去血管化，失去血液營(yíng)養(yǎng)而進(jìn)一步遏制腫瘤生長(zhǎng)。高中度等[5]采用介入灌注化療共治療264例中晚期肺癌患者，總體有效率68.9%，疾病控制率為93.2%。納入本研究的肺癌患者均為臨床難治性晚期肺癌，對(duì)多種聯(lián)合化療方案和胸部放療已無效，接受常規(guī)的介入化療栓塞后客觀有效率為31.8%，疾病控制率為86.3%，表明動(dòng)脈介入化療栓塞對(duì)于放化療耐受的肺癌病灶仍具有相當(dāng)良好的臨床效果，可遏制腫瘤局部進(jìn)展，延緩病情發(fā)展。

Folkman教授[6]提出腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)依賴于新生血管生成觀點(diǎn)后，抑制血管生成已成為控制腫瘤生長(zhǎng)的一種重要靶向治療方法。恩度是我國(guó)自主研發(fā)的一種新型重組人血管內(nèi)皮抑制素，可選擇性作用于微血管內(nèi)皮細(xì)胞，發(fā)揮抗增殖、抗遷徙和促進(jìn)凋亡作用，通過阻斷腫瘤新生血管生成抑制腫瘤生長(zhǎng)[7]。盡管單用抗血管生成藥物療效并不明顯，但是恩度聯(lián)合放療或化療已顯示出明顯的協(xié)同效應(yīng)，具有明顯的臨床效果[8-9]。國(guó)內(nèi)學(xué)者王金萬等組織多中心臨床研究發(fā)現(xiàn)，恩度與NP 等方案聯(lián)合應(yīng)用治療晚期NSCLC，均顯著改善客觀有效率、中位疾病進(jìn)展時(shí)間和生活質(zhì)量，且并未明顯增加化療的毒副反應(yīng)[10]。

我們?cè)O(shè)想在介入化療栓塞阻斷肺癌血供同時(shí)聯(lián)合恩度抑制腫瘤血管生成，最大化的祛除腫瘤血管生成，以提高臨床治療放化療失敗肺癌的治療反應(yīng)率，提高臨床療效。我們研究結(jié)果顯示加用恩度術(shù)中動(dòng)脈灌注后治療組的客觀有效率顯著高于對(duì)照組（63.6% vs 31.8%，P<0.05），生活質(zhì)量改善率亦相應(yīng)提高（68.2% vs 45.5%，P>0.05），初步表明單次動(dòng)脈灌注恩度可提高介入治療反應(yīng)率，療效肯定，而化療毒副反應(yīng)在可接受范圍內(nèi)，明顯改善患者的生存質(zhì)量。值得關(guān)注的是，臨床上恩度聯(lián)合介入化療栓塞的最佳方案設(shè)計(jì)（動(dòng)脈化療前或后）、恩度用藥方法（動(dòng)脈或靜脈途徑，15mg或30mg，單次灌注或持續(xù)灌注）等具體細(xì)節(jié)仍有待探索研究。

綜上所述，重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合血管介入化療栓塞能提高難治性晚期肺癌的客觀有效率，且不增加化療毒副反應(yīng)，具有重要的臨床價(jià)值，值得在臨床進(jìn)一步研究。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] 趙真真，王忠敏，茅愛武，等.非小細(xì)胞肺癌的介入治療現(xiàn)狀[J]. 介入放射學(xué)雜志，2014，23（2）：272-276.

[2] 郭維新，楊權(quán)烈.恩度聯(lián)合 DP 化療方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2012，16（21）：81-83.

[3] Scheff RJ，Schneider BJ.Non-small-cell lung cancer： treatment of late stage disease： chemotherapeutics and new frontiers[J].Semin Intervent Radiol，2013，30（2）：191-198.

[4] Eisenhauer EA， Therasse P， Bogaerts J， et al.New response evaluation criteriain solid tumours： Revised RECIST guideline（version1.1）[J].Eur J Cancer， 2009， 45（2）： 228-247.

[5] Miller AB， Hoogstraten B， Staqvet M， et al.Reporting results of cancer treatment[J].Cancer， 1981， 47（1）： 207-214.

[6] 高中度，茅愛武，蔣廷輝，等. 介入治療中晚期肺癌264例分析[J]. 介入放射學(xué)雜志，2004，13（4），361-362.

[7] Folkman J. Role of andgiogenesis in tumor growth and metastasis[J]. Semin Oncol， 2002， 29（6）：15-18.

[8] Dong Guiyun， Ye Bin， Yu Xihao，et al.Clinical observation of recombinant hunman endostatin combined stereotactic radiotherapy in advanced malignant tumors[J]. Chin Clin Oncol，2009，1（11）：1035-1037.

[9] 王蕾，黃興，劉曉洪，等.重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合 NP 方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2010，18（8）： 1531-1532.

[10] 付 蕾，樊青霞，王留興，等. 重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合含鉑方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察[J].腫瘤，2012，32（1）： 60-64.

[11] 王金萬，孫燕，劉永煜，等. 重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心III期臨床研究[J]. 中國(guó)肺癌雜志，2005，8（4）：283-290.